-
Thông tin
-
Quiz
Chuyên đề: Truyền tin giữa các tế bào ở cơ thể động vật - Sinh học 12
Những năm cuối thế kỉ 20, một lĩnh vực sinh học phân tử tế bào gây ấn tượng mạnh là tín hiệu tế bào (cell signaling) đã phát triển nhanh và sẽ tiếp tục phát triển trong thế kỉ 21. Sự giao lưu thông tin ở cấp độ tế bào có ý nghĩa sống còn đối với sự sống. Tài liệu được sưu tầm giúp bạn tham khảo, ôn tập và đạt kết quả cao trong kì thi sắp tới. Mời bạn đọc đón xem !
Sinh học 12 296 tài liệu
Chuyên đề: Truyền tin giữa các tế bào ở cơ thể động vật - Sinh học 12
Những năm cuối thế kỉ 20, một lĩnh vực sinh học phân tử tế bào gây ấn tượng mạnh là tín hiệu tế bào (cell signaling) đã phát triển nhanh và sẽ tiếp tục phát triển trong thế kỉ 21. Sự giao lưu thông tin ở cấp độ tế bào có ý nghĩa sống còn đối với sự sống. Tài liệu được sưu tầm giúp bạn tham khảo, ôn tập và đạt kết quả cao trong kì thi sắp tới. Mời bạn đọc đón xem !
Chủ đề: Chương 1: Di truyền phân tử và di truyền nhiễm sắc thể (CTST) 1 tài liệu
Môn: Sinh học 12 296 tài liệu
Thông tin:
Tác giả:
Preview text:
KỲ THI TRẠI HÈ HÙNG VƯƠNG
LẦN THỨ XII – NĂM 2017
CHUYÊN ĐỀ: TRUYỀN TIN GIỮA CÁC TẾ BÀO Ở
CƠ THỂ ĐỘNG VẬT Giáo viên : Phan Thị Thu Huyền Vũ Thị Yến Tổ : Sinh học Trường
: THPT Chuyên Hùng Vương
Năm ho ̣c 2016 – 2017 MỤC LỤC
Phần 1. MỞ ĐẦU...............................................................................................……1
Phần 2 : NỘI DUNG .................................................................................................. 2 I.
TRUYỀN TIN GIỮA CÁC TẾ BÀO Ở CƠ THỂ ĐỘNG VẬT. ................... 2 1.
KHÁI QUÁT VỀ TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ BÀO ...................................... 2
1.1.Các giai đoạn của sự truyền tín hiệu: thu nhận, chuyển đổi và đáp trả ...... 2
1.2. Sự phụ thuộc của các tế bào động vật vào nhiều phân tử tín hiệu nội bào 3
1.3. Các con đường truyền thông tin giữa các tế bào ....................................... 4
2. CÁC CHẤT TRUYỀN TIN VÀ PHỐI TỬ (LIGAND) .................................. 6
2.1. Các chất truyền tin ................................................................................... 6
2.2. Các ligand – chất truyền tin thứ nhất ....................................................... 7
2.3. Chất truyền tin thứ hai ............................................................................. 7
3. CÁC THỤ THỂ (RECEPTORS) ................................................................... 8
3.1. Receptor xuyên màng ............................................................................... 8
3.1.1. Các thụ thể gắn G – protein. .......................................................... 10
3.1.2. Các thụ thể kênh ion (Ion channel receptor) .................................. 15
3.1.3. Các protein kinase .......................................................................... 15
3.2. Receptors tế bào chất .............................................................................. 16
4. CÁC CON ĐƯỜNG ĐÁP ỨNG TẾ BÀO .................................................... 16
4.1. Con đường cho các hormone tan trong nước ......................................... 17
4.2. Con đường cho các hormone tan trong lipid ........................................... 18
4.3. Đa tác dụng của các hormone ................................................................ 19
4.4. Truyền tín hiệu bởi các chất điều hòa cục bộ.......................................... 20 II.
TRỌNG TÂM CÁC DẠNG CÂU HỎI ÔN LUYỆN CHO HỌC SINH GIỎI
VỀ TRUYỀN TIN GIỮA CÁC TẾ BÀO Ở CƠ THỂ ĐỘNG VẬT. .................... 22
BẢNG PHU ̣ LU ̣C ..................................................................................................... 31
Phần 3. KẾT LUẬN ................................................................................................. 32
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................... 33 Phần 1. MỞ ĐẦU
Những năm cuối thế kỉ 20, một lĩnh vực sinh học phân tử tế bào gây ấn tượng mạnh
là tín hiệu tế bào (cell signaling) đã phát triển nhanh và sẽ tiếp tục phát triển trong thế
kỉ 21. Sự giao lưu thông tin ở cấp độ tế bào có ý nghĩa sống còn đối với sự sống. Mối
quan hệ tế bào – tế bào đặc biệt quan trọng ở các sinh vật đa bào. Hàng tỉ tế bào của cơ
thể người và các động thực vật khác đã truyền thông tin lẫn nhau để thiết lập sự điều
phối chính xác và hài hòa cho sự phát triển của cơ thể từ một hợp tử thành các mô, cơ
quan khác nhau, hoạt động sống bình thường và sinh sản tạo thế hệ mới.
Trong thực tế, sự truyền tín hiệu giữa các tế bào đã và đang được đẩy ma ̣nh nghiên
cứu, càng đi sâu tìm hiểu chúng ta càng thấy đươ ̣c sự logic, chă ̣t chẽ và vô tâ ̣n của nó.
Các đề thi ho ̣c sinh giỏi Quốc tế, ho ̣c sinh giỏi Quốc gia trong nhiều năm gần đây có xu
hướng khai thác triê ̣t để các vấn đề xoay quanh truyền tin giữa các tế bào ở cơ thể động
vật, ứng dụng chúng để hỏi các vấn đề liên quan đến bệnh lí hoặc các đáp ứng khác nhau
của cơ thể trước tác nhân kích thích cho các câu hỏi phần Sinh lí động vật. Tuy nhiên,
đây vẫn còn là một vấn đề mới và khó khai thác đối với nhiều giáo viên trung học phổ
thông. Vì vậy, nhằm cung cấp một cái nhìn rõ nét hơn về truyền tin giữa các tế bào nói
riêng và Sinh lí động vật nói chung, chúng tôi chọn chuyên đề : “Truyền tin giữa các
tế bào ở cơ thể động vật”.
Cấu trúc chuyên đề gồm 3 phần: Phần 1: Mở đầu Phần 2: Nội dung
I. Truyền tin giữa các tế bào ở cơ thể động vật.
II. Tro ̣ng tâm các da ̣ng câu hỏi ôn luyê ̣n cho ho ̣c sinh giỏi về truyền tin giữa các
tế bào ở cơ thể động vật. Phần 3: Kết luận 1 Phần 2 : NỘI DUNG
I. TRUYỀN TIN GIỮA CÁC TẾ BÀO Ở CƠ THỂ ĐỘNG VẬT.
1. KHÁI QUÁT VỀ TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ BÀO
1.1. Các giai đoạn của sự truyền tín hiệu: thu nhận, chuyển đổi và đáp trả
Nhóm của Sutherland đã nghiên cứu về phương thức hoạt động của hormone
động vật epinephrine, hormone này kích thích sự phân hủy glycogen dự trữ trong gan
và cơ. Họ phát hiện ra rằng, bằng cách nào đó epinephrine hoạt hóa glycogen
phosphorylase, một enzyme tế bào chất kích thích sự phân hủy glycogen. Tuy nhiên, thí
nghiệm in vitro cho thấy khi thêm epinephrine vào ống nghiệm chứa hỗn hợp enzyme
phosphorylase và cơ chất glycogen của chúng thì sự phân hủy glycogen không xảy ra.
Kết quả cho thấy hai điều: thứ nhất, epinephrine không tác động trực tiếp lên
enzyme thủy phân glycogen mà phải trải qua một hoặc hàng loạt bước trung gian diễn
ra bên trong tế bào; thứ hai, bằng cách nào đó màng sinh chất thực hiện việc chuyển tín
hiệu epinephrine. Thời gian đầu, ông cho rằng quá trình có thể chia làm 3 giai đoạn.
Ngày nay, quá trình được mô tả trên sơ đồ đơn giản hóa như sau:
Hình 1. Sơ đồ đơn giản nêu khái quát về quá trình truyền tín hiệu tế bào 1. Tiếp nhận:
Xảy ra khi các tế bào mục tiêu phát tín hiệu từ bên ngoài. Tín hiệu hóa học coi như
“được phát hiện” khi nó gắn vào protein tế bào, mà thường là trên bề mặt. 2. Truyền tin:
Sự gắn phân tử tín hiệu làm thay đổi protein thụ thể bằng vài cách, do vậy quá
trình truyền tin bắt đầu. Giai đoạn truyền tin biến tín hiệu thành dạng tạo ra phản ứng 2
đặc hiệu của tế bào. Theo hệ thống của Sutherland, sự gắn epinephrine vào bên ngoài
của thụ thể protein ở màng sinh chất tế bào gan dẫn đến hàng loạt bước hoạt hóa enzyme
glycogen phosphorylase. Sự truyền tin đôi khi diễn ra một bước, nhưng lại đòi hỏi nhiều
bước của nhiều phân tử khác nhau theo con đường tín hiệu – truyền tin. Các phân tử
trong con đường này thường được gọi là các phân tử truyền xung (relay molecules). 3. Đáp ứng:
Ở giai đoạn thứ ba, các tín hiệu đã truyền tin cuối cùng kích hoạt phản ứng đặc
hiệu của tế bào. Phản ứng của tế bào rất đa dạng, có thể là bất kì hoạt tính nào như xúc
tác bởi enzyme làm thay đổi tế bào chất, tái cấu trúc khung xương tế bào làm thay đổi
hình dạng hay sự vận động của tế bào, hoặc hoạt hóa các gen đặc hiệu trong nhân. Quá
trình tế bào – truyền tín hiệu đảm bảo cho các hoạt tính cốt lõi diễn ra trong đúng tế bào,
đúng thời điểm và sự phối hợp hài hòa với các tế bào khác nhau của cơ thể.
1.2. Sự phụ thuộc của các tế bào động vật vào nhiều phân tử tín hiệu nội bào
Hình 2. Các tín hiệu nội bào tác động đến các quá trình sống căn bản
ở tế bào động vật
Mỗi kiểu tế bào có một loại receptor cho phép nó đáp trả tương ứng một loạt các
phân tử tín hiệu tạo ra bởi các tế bào khác. Các phân tử tín hiệu đó hoạt động trong các
tổ hợp để điều hòa hành vi của tế bào. Một tế bào riêng lẻ thường đòi hỏi nhiều tín hiệu
để sống còn, tăng trưởng và phân bào hoặc biệt hóa. Nếu mất đi các tín hiệu sống còn 3
thích hợp, tế bào sẽ phải tự tử được biết như là apoptosis (sự chết tế bào theo chương trình).
1.3. Các con đường truyền thông tin giữa các tế bào
Sự truyền thông tin đặc biệt quan trọng và rất phức tạp ở các sinh vật đa bào.
Chương trình phát triển cá thể ở các sinh vật này được thực hiện một cách hoàn hảo và
chính xác cả trong không gian lẫn thời gian (đúng nơi, đúng lúc) một phần quan trọng
là nhờ thông tin nội bào giữa các tế bào. Ở động vật, các phân tử thông tin ngoại bào
thực hiện mối quan hệ giữa các tế bào là những chất trung gian gồm 5 loại chủ yếu theo
các phân tử chế tiết: nội tiết (endocrine), cận tiết (paracrine) và tự tiết (autucrine), truyền
tin qua synap, truyền tín hiệu nội tiết thần kinh.
Truyền tín hiệu nội tiết:
Do tuyến nội tiết tác động ở khoảng
cách xa. Các phân tử chế tiết được
những tuyến chuyên biệt tiết ra (như
hormone) khuếch tán vào dòng máu
hoặc dịch ngoại bào và kích hoạt các
đáp ứng tại các tế bào đích khác nhau
phân tán trong cơ thể. Hơn nữa, một số
protein màng tác động như các tín hiệu.
Hình 3. Truyền tín hiệu nội tiết
Truyền tín hiệu cận tiết:
Các phân tử chế tiết khuếch tán tại
chỗ và kích hoạt một đáp ứng ở các tế bào
lân cận(xung quanh khoảng 1mm) bằng các
chất thông điệp hóa học cục bộ (local
chemical messagers). Nhiều yếu tố tăng
trưởng điều hòa sự phát triển ở sinh vật đa
bào cũng tác động ở phạm vi gần theo con
đường truyền tín hiệu cận tiết. Một số chúng
gắn kết chặt chẽ với chất nền ngoại bào,
Hình 4. Truyền tín hiệu cận tiết
không phát ra tín hiệu, nhưng sau đó có thể
phóng thích ở dạng có hoạt tính.
Truyền tín hiệu tự tiết: 4
Các phân tử chế tiết khuếch tán tại
chỗ và kích hoạt một đáp ứng ở chính các
tế bào chế tiết chúng. Một số yếu tố tăng
trưởng tác động theo kiểu này và các tế
bào nuôi cấy thường tiết ra các yếu tố
tăng trưởng để kích thích sự tăng sinh và
phát triển của chúng. Kiểu phát tín hiệu
này rất phổ biến ở tế bào khối u, các tế
bào này sản xuất thừa và phóng thích các
Hình 5. Truyền tín hiệu tự tiết
yếu tố tăng trưởng để kích thích sự tăng
sinh không tương xứng, không kiểm soát
của chính chúng cũng như các tế bào lành lân cận, quá trình này tạo thành khối u. Truyền tín hiệu synap:
Các chất truyền xung thần kinh khuếch tán qua các synap và kích hoạt đáp ứng
ở các tế bào của mô đích.
Sự vận chuyển các chất dẫn truyền thần kinh từ neuron tới neuron (truyền qua
synap là điểm tiếp xúc giữa các tế bào thần kinh), từ neuron tới các tế bào cơ (cảm ứng
hoặc ức chế co cơ) xảy ra qua sự phát tín hiệu cận tiết.
Hình 6. Truyền tín hiệu synap
Truyền tín hiệu nội tiết thần kinh:
Trong truyền tín hiệu nội tiết thần kinh, các hormone thần kinh khuếch tán vào
dòng máu và kích hoạt các đáp ứng ở các tế bào đích khắp nơi trong cơ thể.
Ngoài ra, các phân tử tín hiệu là các protein xuyên màng trên bề mặt tế bào cũng
đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển. Trong vài trường hợp, các tín hiệu này trên
màng của một tế bào gắn với các thụ thể bề mặt của tế bào đích lân cận gây biệt hóa
chúng. Ở trường hợp khác, sự phân cắt protein tín hiệu xuyên màng phóng thích vùng
ngoại sinh chất để nó làm chức năng như là protein tín hiệu hòa tan. 5
Trong mỗi trường hợp, tế bào đích đáp lại các tín hiệu ngoại bào đặc hiệu nhờ
những protein chuyên biệt gọi là các thụ thể gắn với các phân tử thông tin và có phản
ứng đáp lại. Nhiều tín hiệu hóa học tác động với những nồng độ rất thấp. Những tế bào
khác nhau có thể phản ứng không giống nhau đáp lại cùng một tín hiệu thông tin. Ví dụ,
acetylcholin kích thích sự co cơ xương, nhưng nó làm giảm nhịp và lực co cơ tim.
2. CÁC CHẤT TRUYỀN TIN VÀ PHỐI TỬ (LIGAND)
2.1. Các chất truyền tin
Chất truyền tin là các phân tử trung gian làm nhiệm vụ truyền thông tin trong tế bào.
Ở tế bào nhân sơ và nhân chuẩn đều phải xử lí thông tin từ môi trường ngoài và đáp trả
một cách thích hợp. Các chất truyền tin ngoại bào gồm các protein bám màng, protein
tiết, các peptide, các phân tử nhỏ kị nước, các phân tử nhỏ ưa nước dẫn xuất từ các
amino acid (như epinephrine), các khí (như NO) và kích thích vật lí (ánh sáng).
Sự gắn kết giữa chất truyền tin vào các thụ thể đặc hiệu trong hoặc trên tế bào
đích gây đáp ứng trên các tế bào này, các tế bào khác không đáp ứng với phân tử đó.
Các phân tử truyền tin từ một tế bào có thể kích hoạt một đáp ứng lên nhiều tế
bào lân cận (cận tiết), tế bào ở xa (nội tiết) hay tác động lên chính nó (tự tiết). Một số
nhỏ trong nhiều chất truyền tin của tế bào động vật là các hormone, neurotransmitter
(chất dẫn truyền thần kinh), cytokine – giúp các tế bào miễn dịch liên lạc với nhau, NO,
CO2 và H+. Ở động vật lớn, các chất truyền tin đến tế bào đích thông qua sự khuếch tán
như trong truyền tín hiệu tự tiết, cận tiết khi tế bào đích ở khoảng cách gần và truyền tín
hiệu nội tiết (các chất truyền tin di chuyển trong máu nhờ dòng tuần hoàn) khi tế bào đích ở khoảng cách xa.
Các phân tử truyền tin còn có thể phân loại theo khả năng tan trong nước. Đa
phần các phân tử truyền tin tan trong nước, chúng gắn với những thụ thể trên bề mặt tế bào.
Những phân tử truyền tin kị nước như hormone tuyến giáp và steroid không tan
trong nước, nhưng nhờ gắn với protein tải đặc hiệu chúng tan trong máu và được chuyển
đi xa. Các hormone này tan trong lipid, khi được các protein tải phóng thích, chúng dễ
dàng khuếch tán qua màng của tế bào đích.
Có sự khác nhau về thời gian tồn tại của các phân tử truyền tin tan trong nước và
tan trong lipid. Các phân tử truyền tin tan trong nước khi được phóng thích vào máu chỉ
tồn tại vài phút, số khác vài giây hay mili giây ngay khi xâm nhập vào khoảng giữa
màng tế bào và gây phản ứng ngắn hạn. Còn các hormone steroid tồn tại nhiều giờ và
các hormone tuyến giáp trong nhiều ngày và gây phản ứng lâu dài hơn.
Phản ứng đáp lại tối đa của tế bào với ligand đặc biệt nói chung xảy ra ở các nồng
độ ligand khi hầu hết các receptor chưa bị choán chỗ. 6
2.2. Các ligand – chất truyền tin thứ nhất
Ligand (phối tử) là phân tử tín hiệu gắn vào thụ thể. Các receptor gắn các ligand với
tính đặc hiệu, được xác định nhờ tương tác không đồng hóa trị giữa các ligand và amino
acid đặc trưng của protein thụ thể. Sự gắn ligand làm cho thụ thể biến dạng. Ligand
không tiếp tục tham gia vào con đường này. Các receptor gắn ligand theo quy luật tác
động khối, và do vậy sự gắn là thuận nghịch. Nồng độ ligand làm phân nửa các receptor
bị choán chỗ đã gắn kết với ligand, Kd, được xác định bằng thực nghiệm và biểu thị ái
lực của ligand với receptor.
Các tác nhân ức chế có thể gắn vào các chỗ gắn ligand trên các phân tử receptor.
Các chất ức chế tự nhiên và nhân tạo trong y học rất quan trọng trong y học.
Hình 7. Hai loại ligand cho hai kiểu receptor
Có hai lớp các phân tử tín hiệu:
Các ligand với các thụ thể tế bào chất: các phân tử nhỏ hoặc không phân cực có
thể xuyên qua màng sinh chất, như các steroid.
Các ligand với các thụ thể màng sinh chất: các phân tử lớn hoặc phân cực không
thể xuyên qua màng sinh chất, như insulin. Các receptor thường là protein xuyên màng.
2.3. Chất truyền tin thứ hai
Sự liên kết của ligand (thông điệp sơ cấp) với nhiều thụ thể bề mặt tế bào dẫn đến
sự gia tăng ngắn hạn (hoặc giảm) nồng độ của một số phân tử tín hiệu nội bào có trọng
lượng thấp (như 3’, 5’ – cAMP vòng, DAG, IP3), một số phân tử khảm trên màng tế
bào như Ca2+ và nhiều inositol phospholipid - phosphoinositide gọi là thông điệp thứ cấp. 7
Nồng độ nội bào tăng cao của một hay nhiều thông điệp thứ cấp sẽ kích hoạt sự thay
đổi nhanh chóng hoạt tính của một hoặc nhiều enzyme hay protein không enzyme. Ví
dụ: ở cơ, sự tăng cảm ứng tín hiệu trong Ca2+ bào tương làm co cơ, sự gia tăng tương tự
trong Ca2+ gây cảm ứng xuất bào của các túi tiết trong các tế bào nội tiết và chất dẫn
truyền thần kinh trong túi tiết ở các tế bào thần kinh.
3. CÁC THỤ THỂ (RECEPTORS)
Thụ thể là một protein xuyên màng có khả năng liên kết với một ligand tại một
domain ở phía ngoài tế bào, từ đó làm thấy đổi hoạt tính của domain tế bào chất.
Tế bào đáp lại chỉ một ít trong nhiều chất truyền tin mà chúng nhận được. Các
thụ thể có các điểm gắn đặc hiệu cho các tín hiệu của chúng, như ví dụ hormone tăng trưởng sau đây. Hình 8. AMPA receptor
3.1. Receptor xuyên màng Tên receptor
Thực hiện phản ứng
Ví dụ về tác động
1. Receptor gắn Gắn vào protein G tam phân Hoạt hóa các nhân tố phiên mã bào – protein G
kiểm soát hoạt tính của tương và nhân tế bào qua tác động adenylyl cyclase. kinase protein A. 2.
Receptor Kết hợp với các kinase JAK Hoạt hóa các nhân tố phiên mã cytokine bào tương. STAT bằng phosphoryl hóa. 8 3. RTK
– Domain bào tương với hoạt Hoạt hóa các kinase bào tương
receptor kinase tính kinase tyrosine.
chuyển vào nhân và hoạt hóa các tyrosine
nhân tố phiên mã nhân nhờ phosphoryl hóa. 4. Receptor
Domain bào tương với hoạt Hoạt hóa các nhân tố phiên mã TGFβ
tính kinase serine/ threonine Smad trong bào tương nhờ phosphoryl hóa. 5. Receptor
Ligand Hh cột vào màng của tế Kiểm soát quá trình chế biến nhân Hedgehog (Hh) bào tín hiệu bằng
neo tố phiên mã, sự gắn Hh làm phóng cholesterol.
thích khỏi phức hợp bào tương. 6. Receptor
Ligand Wnt được palmitoyl Phóng thích nhân tố phiên mã đã Wnt
hóa gắn vào phức hợp receptor hoạt hóa từ phức hợp đa protein 7 protein xuyên màng. trong bào tương.
7. Receptor Ligand, Delta là protein xuyên Domain bào tương của Notch Notch
màng trên tế bào tín hiệu.
được phóng thích bởi sự phân hủy
protein tác động kết hợp với các nhân tố phiên mã nhân.
Hình 9. Bảy kiểu receptor xuyên màng chủ yếu
Ba kiểu receptor nghiên cứu tốt ở sinh vật nhân chuẩn phức tạp:
Các thụ thể gắn G – protein. Các kinase protein.
Các thụ thể kênh ion.
Receptor và con đường truyền tin
Số lượng receptor và các con đường truyền tin được nêu ra dường như quá lớn. 9
Chất truyển tin bên ngoài tác động với các đặc điểm như sau:
Các chất truyền tin bên ngoài cảm ứng theo 2 kiểu đáp lại của tế bào: (1) thay đổi
hoạt tính hoặc chức năng của các protein đặc hiệu tồn tại trước đó, (2) Thay đổi số lượng
protein đặc hiệu do tế bào sinh ra, chủ yếu là do thay đổi các yếu tố phiên mã làm hoạt
hóa hoặc ức chế quá trình này. Nói chung kiểu đáp ứng (1) xảy ra nhanh hơn kiểu (2).
Ở một số trường hợp, receptor hoạt hóa trực tiếp hoặc gián tiếp yếu tố phiên mã trong
bào tương. Các yếu tố phiên mã được hoạt hóa bằng con đường này sẽ vào nhân, rồi
kích thích phiên mã các gen đích đặc hiệu.
Một số nhóm receptor có thể truyền tin qua nhiều hơn một con đường truyền tin nội
bào, gây nên các đáp lại khác nhau của chất truyền tin tế bào. Sự phức tạp này là điển
hình của các receptor gắn kết - protein G, receptor cytokine.
Có rất nhiều loại ligand và receptor đặc hiệu khác nhau và các protein nội bào được
bảo tồn cao trong tiến hóa đóng vai trò quan trọng trong các con đường truyền tin nội bào.
3.1.1. Các thụ thể gắn G – protein.
Các thụ thể bề mặt hoạt hóa protein G tam phân được gọi là các receptor gắn kết
protein G (GPCRs), có ở mọi tế bào nhân chuẩn từ nấm men tới người. Bộ gen người
mã hóa cho vài ngàn GPCR. Chúng bao gồm các receptor tham gia hệ thị giác, khướu
giác, vị giác, thụ thể của nhiều chất dẫn truyền thần kinh và phần lớn các thụ thể cho
các hormone kiểm soát quá trình chuyển hóa cabohydrate, amino acid và chất béo.
a. Cấu trúc phân tử và sự tương tác của GPCR
Tất cả các thụ thể GPCR đều chứa 7 domain xuyên màng, với đoạn đầu N trên mặt ngoài
màng tế bào, đoạn đầu C nằm trong bào tương của màng sinh chất.
Hình 10. Sơ đồ cấu trúc chung của receptor gắn kết protein G
Tất cả các receptor loại này đều định hướng giống nhau trên màng và chứa 7
domain xoắn α xuyên màng, 4 phân đoạn ngoại bào (E1 – E4), 4 phân đoạn bào tương 10
(C1 – C4). Đoạn đầu cacboxyl (C4), vòng C3, ở vài receptor, còn có vòng C2 cũng
tương tác với protein G tam phân gắn kết.
Hình 11. Các thụ thể gắn protein G làm biến dạng protein phía tế bào chất
Ligand gắn vào phía ngoài tế bào biến dạng protein ở phía tế bào chất lộ
điểm gắn cho protein G. Protein G có vị trí cho GTP gắn vào. Tiểu phần gắn GTP tách
ra và di chuyển dọc theo màng gặp protein hiệu ứng. Protein hiệu ứng có thể xúc tác
nhiều phản ứng, khuếch đại tín hiệu.
Protein G dịch chuyển tín hiệu chứa 3 tiểu phần α, β, γ. Trong quá trình truyền
tin nội bào, các tiểu phần β, γ gắn với nhau gọi là tiểu phần Gβγ. Gα là protein công tắc.
αGTPase chuyển đổi qua lại giữa trạng thái hoạt động (mở) khí gắn kết với GTP và
trạng thái bất hoạt (đóng) khi gắn với GDP. Kích thích receptor gắn kết làm hoạt hóa
protein G, khi đó protein G sẽ làm thay đổi hoạt tính của protein hiệu ứng. Mặc dù
protein hiệu ứng hầu như được Gα.GTP hoạt hóa, nhưng trong vài trường hợp nó bị ức
chế hoặc phụ thuộc vào tế bào và ligand, tiểu phần Gβγ. Thêm vào đó, hoạt tính của vài
protein hiệu ứng khác nhau bị các phức hợp GPCR – ligand kiểm soát. Tuy nhiên, tất cả
các protein hiệu ứng đều là các kênh ion gắn màng hay các enzyme xúc tác sự hình thành thông điệp thứ cấp.
Các protein G có thể hoạt hóa hoặc ức chế các effector. Epinephrine minh họa
cho cả hai khả năng đó. Ở tim, epinephrine làm cho protein G hoạt hóa enzyme tạo
cAMP, chất có tầm hiệu quả rộng lên tế bào. Ở các tế bào cơ trơn quanh các mạch máu,
epinephrine làm cho protein G ức chế sản sinh cAMP, các cơ giãn ra, và mạch máu mở
rộng cho dòng máu tối đa. 11
Hình 12. Protein G kích hoạt effector protein xúc tác nhiều phản ứng, khuếch đại tín hiệu
b. Các protein GTPase công tắc
Một nhóm lớn các protein công tắc nội bào (intracellular swich proteins) hình
thành nên siêu họ GTPase. Đây là các protein gắn với nucleotide guanine, được “mở”
khi gắn kết với GTP và “tắt” khi gắn với GDP. Sự chuyển đổi do cảm ứng tín hiệu của
trạng thái từ bất hoạt sang hoạt động nhờ nhân tố chuyển đổi guanine GEF (guanine
nucleotide- exchange factor) làm phóng thích GDP từ protein công tắc. Sự gắn GTP tiếp
theo nhờ nồng độ nội bào cao gây cảm ứng thay đổi cấu hình 2 đoạn của protein gọi là
công tắc I và II cho phép protein gắn kết và hoạt hóa các protein tín hiệu khác phía sau.
Hoạt tính GTPase sẽ thủy phân GTP GDP +Pi, do vậy chuyển cấu hình công tắc I
và II từ dạng hoạt động trở về dạng bất hoạt. Tốc độ thủy phân GTP thường được gia
tăng nhờ protein GAP (GTPase-accelerating protein) – protein tăng tốc GTPase), mà
hoạt tính của nó cũng có thể bị kiểm soát bởi các chất truyền tin ngoại bào. Tốc độ thủy
giải GTP điều hòa độ dài thời gian protein công tắc còn ở dạng cấu hình hoạt động và
có thể chuyển tín hiệu xuôi dòng.
Có hai nhóm protein GTPase công tắc:
+ Protein G tam phân (lớn) : liên kết trực tiếp và được hoạt hóa nhờ một số receptor.
+ Protein G đơn phân (nhỏ) như Ras và các protein tương tự Ras. Ras liên kêt gián tiếp
với receptor qua các protein trung gian và các protein GEF. 12
Tất cả protein G chứa các vùng giống công tắc I và II sẽ điều biến hoạt tính của
các protein hiệu ứng đặc biệt (specific effector proteins) nhờ các tương tác trực tiếp
protein-protein khi protein G gắn vào GTP.
Sự điều hòa GTPase đơn phân (GTPase monomeric)
Hình 13. GTPase đơn phân làm ‘công tắc’
Các protein hoạt hóa GTPase (GAPs) làm bất hoạt protein bằng kích thích nó
thủy phân sự gắn nó với GTP tạo ra GDP mà vẫn còn gắn chặt vào GTPase bất hoạt.
Các nhân tố trao đổi nucleotide guanine GEF hoạt hóa protein bất hoạt bởi sự kích thích
nó phóng thích GDP của chúng. Do nồng độ GTP trong bào tương (cytosol) cao hơn 10
lần nồng độ GDP, protein nhanh chóng gắn GTP đồng thời đẩy GDP ra và như vậy được hoạt hóa.
c. Epinephrine gắn kết với vài receptor gắn protein G khác nhau
Epinphrine đặc biệt quan trọng trong trung chuyển phản ứng đáp lại của cơ thể
với stress, như hoảng sợ hay làm việc quá sức, khi tất cả các mô cần thoái dưỡng nhiều
glucose và acid béo nhằm sản sinh ATP. Nguồn nhiên liệu trao đổi chất chủ yếu này có
thể cung cấp cho máu trong vài giây bằng cách phân cắt glycogen thành glucose trong
gan và triglycerol thành acid béo trong tế bào mỡ.
Ở động vật có vú, sự giải phóng glucose và acid béo có thể kích hoạt nhờ gắn
epinephrine (hay noepinephrine) vào các receptor β-adrenergic trên bề mặt tế bào gan
và tế bào mỡ. Epinephrine gắn với các receptor β-adrenergic trên tế bào cơ tim làm tăng
độ co cơ, tăng lượng máu cung cấp cho các mô. Ngược lại, kích thích receptor β-
adrenergic bằng epinephrine lại gây dãn cơ trơn ở ruột. 13
Một kiểu receptor epinephrine khác, receptor α2-adrenergic, tìm thấy ở tế bào cơ
trơn thành mạch máu trong đường ruột, da và thận. Khi epinephrine gắn với các receptor
này làm cho động mạch co lại, cắt đứt sự tuần hoàn tới cơ quan ngoại vi. Những tác
động khác nhau này của epinephrine đều dẫn tới kết quả chung là cung cấp năng lượng
cho sự chuyển động nhanh của các cơ vận động chủ yếu để mau đáp lại các stress của cơ thể.
Mặc dù tất cả receptor epinephrine đều là GPCR, nhưng các kiểu khác nhau gắn
với protein G khác nhau. Do đó, ngoài tầm quan trọng về sinh lý, các receptor này được
quan tâm vì chúng kích hoạt các con đường dịch chuyển tín hiệu nội bào khác nhau. Cả
hai kiểu phụ của receptor β-adrenergic gọi là β1 và β2 đều gắn cặp với protein G kích
thích, protein này hoạt hóa enzyme adenylyl cyclase gắn màng. Một khi được hoạt hóa,
adenylul cyclase xúc tác tổng hợp thông điệp thứ cấp cAMP. Hai kiểu phụ của receptor
β-adrenergic là β1 và β2 cũng gắn kết với các protein G khác nhau. Receptor β1-
adrenergic bắt cặp với protein Gi để ức chế adenylyl cyclase, chính enzyme tác động kết
hợp với các β-adrenergic receptor. Ngược lại, protein Gq bắt cặp với receptor α2-
adrenergic để hoạt hóa một enzyme tác động khác, tạo ra các thông điệp thứ cấp khác nhau.
Vài độc tố của vi khuẩn chứa một tiểu phần xâm nhập vào màng sinh chất của tế
bào và xúc tác sự biến đổi Gsα.GTP để ngăn chặn sự thủy giải GTP thành GDP. Kết quả
là Gsα vẫn còn ở trạng thái kích hoạt, liên tục hoạt hóa adenylyl cyclase mà không có sự
kích thích hormone. Độc tố cholera do vi khuẩn Vibrio cholera sinh ra và enterotoxin
của vài chủng E.Coli tác động theo cách này lên tế bào biểu mô ruột. cAMP nội bào gia
tăng quá mức làm mất chất điện giải và nước trong khoang ruột, gây bệnh tiêu chảy
nước đặc trưng cho sự nhiễm bởi các vi khuẩn này.
d. Receptor gắn protein G hoạt hóa hoặc ức chế adenylyl cyclase
Protein G tam phân cho phép các phức receptor-hormone khác nhau điều biến
hoạt tính của chính protein hiệu ứng. Trong gan, glucagon và epinephrine gắn kết với
các thụ thể khác, nhưng cả hai receptor này đều tương tác và hoạt hóa Gs hoạt hóa
adenylyl cyclase, do đó kích hoạt chính các phản ứng biến dưỡng đáp lại. Sự hoạt hóa
adenylyl cyclase và do đó nồng độ cAMP, tỉ lệ với nồng độ Gsα. GTP gây nên do sự gắn
cả hai hormone với các thụ thể tương ứng.
Điều hòa hoạt tính âm và dương của adenylyl cyclase xảy ra trong một vài kiểu
tế bào, để đảm bảo sự kiểm soát tinh vi lượng cAMP. Ví dụ, kích thích các tế bào mỡ 14
bằng epinephrine, glucagon, hay ACTH làm hoạt hóa adenylyl cyclase, trong khi
prostaglandin PGE1 hay adenosine thì ức chế enzyme.
3.1.2. Các thụ thể kênh ion (Ion channel receptor)
Một số protein kênh ion tác động như những “cổng” (gates) là các receptor tín
hiệu. Các protein kênh có thể mở cho các ion vào hay ra, hoặc đóng lại để hạn chế chúng.
Tín hiệu cho mở hay đóng kênh có thể là hóa học, ánh sáng, âm thanh, áp lực hay điện
thế. Ví dụ về kênh ion cổng là thụ thể acetylcholine.
Hình 14. Kênh ion cổng trường hợp Acetylcholine (Ach)
3.1.3. Các protein kinase
Một số protein thụ thể trở thành kinase khi được hoạt hóa. Photphate được dịch
chuyển từ ATP đến protein mục tiêu làm thay đổi cấu hình hay hoạt tính của chúng. Đôi
khi protein kinase phosphoryl hóa chính nó được gọi là tự phosphosyl hóa
(autophosphorylation). Các thụ thể của insulin là ví dụ về các thụ thể protein
Hình 15. Các thụ thể của insulin 15
3.2. Receptors tế bào chất
Các thụ thể tế bào chất (cytoplasmic receptors) nằm bên trong tế bào gắn với các
ligand có thể xuyên màng sinh chất. Thụ thể thay đổi cấu hình và có thể đi vào trong
nhân, nơi nó tác động như một nhân tố phiên mã. Các hormone steroid là ví dụ của các
phân tử tín hiệu kiểu đó.
Hình 16. Thụ thể tế bào chất
4. CÁC CON ĐƯỜNG ĐÁP ỨNG TẾ BÀO
Vị trí thụ thể là một trong các điểm khác biệt giữa các con đường đáp ứng giữa
các hormone tan trong nước và tan trong lipid.
Các hormone tan trong nước được tiết ra nhờ xuất bào, đi tự do trong dòng máu,
và gắn với các thụ thể tín hiệu bề mặt. Gắn những hormone như vậy với các thụ thể gây
ra những thay đổi trong các phân tử của tế bào chất và đôi khi thay đổi phiên mã của
gene (tổng hợp các phân tử mARN thông tin).
Trái lại, các hormone tan trong lipid khuếch tán ra ngoài qua màng các tế bào
nội tiết và đi trong dòng máu gắn với các protein vận chuyển. Tùy thuộc vào sự khuếch
tán vào trong các tế bào đích, chúng gắn với các thụ thể tín hiệu nội bào và tạo ra những
thay đổi trong phiên mã của gene. 16
Hình 17. Vị trí thụ thể thay đổi theo loại hormone
Để hiểu đáp ứng của tế bào khác nhau với các hormone tan trong nước và trong
lipid, chúng ta sẽ nghiên cứu từng trường hợp.
4.1. Con đường cho các hormone tan trong nước
Gắn hormone tan trong nước với một protein thụ thể tín hiệu kích hoạt các sự kiện tại
màng tế bào gây ra một đáp ứng tế bào. Đáp ứng có thể là sự hoạt hóa một enzyme, một
thay đổi trong hấp thu hoặc chế tiết của các phân tử đặc hiệu, hoặc sắp xếp lại bộ khung
xương tế bào. Ngoài ra, một số thụ thể bề mặt tế bào làm các protein trong bào tương
truyền tin vào trong nhân và thay đổi phiên mã của những gene đặc hiệu.
Một loạt các thay đổi trong các protein tế bào chuyển đổi tín hiệu hóa học ngoại
bào thành một đáp ứng nội bào đặc hiệu được gọi là truyền tín hiệu. Một con đường
truyền tín hiệu thường liên quan với nhiều bước, mỗi bước liên quan với các phân tử đặc hiệu.
Để khám phá sự truyền tín hiệu đóng góp cho sự truyền thông tin hormone ra
sao, chúng ta hãy xem xét một đáp ứng với căng thẳng ngắn hạn với một ví dụ như sau: 17
Bạn đang cố gắng đi thật nhanh
vì bạn sắp muộn học, tuy nhiên khi
bạn gần tới bến xe bus thì xe đã bắt
đầu chuyển bánh. Lúc đó, bạn cảm
thấy căng thẳng và điều cần làm có lẽ
là chạy để bắt kịp xe bus, tuyến
thượng thận của bạn sẽ chế tiết
ephinephrine. Khi epinephrine đi tới
các tế bào gan, nó gắn với một thụ thể
kết cặp với protein G trong màng tế
bào, kích hoạt một dãy hiện tượng liên
quan tổng hợp của AMP vòng
(cAMP) như một chất truyền tin thứ
Hình 18. Các thụ thể hormone bề mặt tế
hai tồn tại ngắn. Hoạt hóa protein
bào kích hoạt sự truyền tín hiệu
kinase A bởi cAMP dẫn tới hoạt hóa
một enzyme cần cho phân cắt glycogen và bất hoạt một enzyme cần cho tổng hợp
glycogen. Kết quả cuối cùng là gan giải phóng glucose vào trong dòng máu, cung cấp
nhiên liệu cho bạn cần để chạy theo chiếc xe bus đang rời bến.
4.2. Con đường cho các hormone tan trong lipid
Các thụ thể nội bào thường thực
hiện toàn bộ việc truyền tín hiệu trong
một tế bào đích. Hormone hoạt hóa thụ
thể, sau đó kích hoạt trực tiếp đáp ứng tế
bào. Trong phần lớn trường hợp, đáp
ứng với một hormone hòa tan trong lipid
là sự thay đổi về biểu hiện gene.
Các thụ thể hormone steroid có
sẵn trong bào tương trước khi gắn với
một hormone. Khi một hormone steroid
gắn với thụ thể trong bào tương của nó,
một phức hợp hormone – thụ thể hình
thành, nó di chuyển vào trong nhân. Ở
đó, phần thụ thể của phức hợp tương tác
Hình 19. Các thụ thể hormone điều hòa
với ADN hoặc với một protein gắn
trực tiếp sự biểu hiện gen
ADN, gây kích hoạt sự phiên mã của các gene đặc hiệu. 18