MỤC LỤC
Danh mục các hình....................................................................................................2
1. Tổng quan về atorvastatin.....................................................................................3
2. Cơ chế tổng quát....................................................................................................4
3. Mô tả cơ chế ở mức độ phân tử.............................................................................4
4. Tác dụng................................................................................................................8
Tài liệu tham khảo.....................................................................................................9 2 DANH MỤC CÁC HÌNH
Hnh 1. Cấu trúc hóa học của Atorvastatin và HMG-CoA.......................................3
Hnh 2. Cơ chế tác dụng của statin...........................................................................5
Hnh 3. Con đường tổng hợp cholesterol và isoprenoid cho thấy sự ức chế HMG-
CoA reductase của statin...........................................................................................6
Hnh 4. Tác dụng của statin lên chu trình Rho GTPase............................................7 3
1. TỔNG QUAN VỀ ATORVASTATIN [1] [3]
- Hoạt chất: Atorvastatin (Lipitor®)
- Danh pháp IUPAC: (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-
(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid
- Công thức hóa học: C33H35FN2O5
- Nhóm dược lý: Thuốc hạ lipid trong nhóm statin
- Cơ chế hoạt động: Chất ức chế cạnh tranh enzym HMG-CoA
Hnh 1. Cấu trúc hóa học của Atorvastatin và HMG-CoA [1] [3]
Atorvastatin được Tiến sĩ Bruce Roth tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1985 và
được FDA chấp thuận vào năm 1996. Atorvastatin có tính kỵ nước, được sử dụng
dưới dạng hợp chất có hoạt tính (dạng acid) và chuyển hóa ở gan theo con đường Cytocrom P450 (CYP 3A4). 4
2. CƠ CHẾ TỔNG QUÁT [1]
Atorvastatin là một chất hạ lipid máu tổng hợp. Atorvastatin ức chế cạnh
tranh hydroxymethyl-glutaryl coenzym A (HMG-CoA) reductase ở gan, enzym
xúc tác quá trình chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonat , một bước quan trọng
trong quá trình tổng hợp cholesterol.
Atorvastatin cũng làm tăng số lượng thụ thể LDL trên bề mặt tế bào gan để
tăng cường hấp thu và chuyển hóa LDL, đồng thời làm giảm sản xuất LDL và số
lượng hạt LDL. Tác nhân này làm giảm nồng độ cholesterol và lipoprotein trong
huyết tương và điều chỉnh các phản ứng miễn dịch bằng cách ức chế MHC II
(phức hợp tương hợp mô chính II) trên các tế bào trình diện kháng nguyên, được
kích thích bằng interferon gamma như tế bào nội mô mạch máu của con người.
3. MÔ TẢ CƠ CHẾ Ở MỨC ĐỘ PHÂN TỬ [2] [3]
Statin nhắm vào các tế bào gan và ức chế HMG-CoA reductase, enzym
chuyển HMG-CoA thành axit mevalonic, một tiền chất của cholesterol. Chúng làm thay ổi
đ cấu hình của enzym khi chúng liên kết với trung tâm hoạt động của nó.
Điều này ngăn không cho HMG-CoA reductase đạt được cấu trúc chức năng. Sự
thay đổi về cấu hình tại vị trí hoạt động làm cho các loại thuốc này rất hiệu quả và
đặc hiệu. Liên kết của statin với HMG-CoA reductase là có thể đảo ngược, và ái
lực của chúng với enzym nằm trong phạm vi nanomol, so với cơ chất tự nhiên, có ái lực micromol.
Sự ức chế men khử HMG-CoA quyết định việc giảm cholesterol nội bào, tạo
ra sự kích hoạt một protease giúp cắt các protein liên kết với yếu tố điều hòa sterol
(SREBP) từ mạng lưới nội chất. SREBP được chuyển vị trí ở cấp độ nhân, nơi
chúng làm tăng biểu hiện gen cho thụ thể LDL. Việc giảm cholesterol trong tế bào
gan dẫn đến sự gia tăng các thụ thể LDL ở gan, quyết định việc giảm LDL lưu
thông và các tiền chất của nó (mật độ trung bình - IDL và lipoprotein mật độ rất thấp - VLDL). 5
Tất cả các statin đều làm giảm cholesterol LDL không tuyến tính, phụ thuộc
vào liều lượng và sau khi dùng một liều duy nhất hàng ngày. Hiệu quả giảm
triglycerid tương đương với giảm cholesterol LDL.
Hnh 2. Cơ chế tác dụng của statin 6
Hnh 3. Con đường tổng hợp cholesterol và isoprenoid cho thấy sự ức chế HMG- CoA reductase của statin [2]
Statin ức chế HMG-CoA Reductase dẫn đến giảm isoprenyl hóa của các
phân tử tín hiệu, chẳng hạn như Ras, Rho và Rac, dẫn đến sự điều biến các con
đường truyền tín hiệu khác nhau:
ROCK – protein kinase liên kết Rho
NAD(P)H – nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
eNOS – nitric oxide synthase nội mô
t-Pa – chất kích hoạt plasminogen dạng mô 7 ET-1 – endothelin 1
PAI-1 – chất ức chế chất kích hoạt plasminogen 1
Hnh 4. Tác dụng của statin lên chu trình Rho GTPase [2] GG – geranylgeranyl
GAP – GTPase – kích hoạt protein
GDI – chất ức chế phân ly
PI3K – phosphatidylinositol 3-kinase nucleotide guanine
eNOS – tổng hợp oxit nitric nội mô
GEF – yếu tố trao đổi nucleotide CRD – miền giàu Cysteine guanine RBD – miền liên kết Rho
Chu kỳ Rho xảy ra giữa dạng liên kết guanosine diphosphate (GDP) không
hoạt động, tế bào chất và sau khi geranylgeranyl hóa được chuyển đến màng sinh
chất và được kích hoạt khi nó liên kết với guanosine triphosphate (GTP).
Việc ức chế tổng hợp mevalonate bằng statin làm giảm geranylgeranyl
pyrophosphate và ngăn chặn quá trình geranylgeranyl hóa của Rho và do đó kích
hoạt Rho kinase (ROCK) của nó. 8
ROCK làm trung gian cho các tác động xuôi dòng của Rho và có tác dụng
đối với các tế bào nội mô, tế bào viêm, nguyên bào sợi, tế bào cơ tim và tế bào cơ
trơn mạch máu (SMC) thúc đẩy quá trình xơ vữa động mạch và tái tạo tim và có
thể chịu trách nhiệm về tác dụng đa hướng của statin. 4. TÁC DỤNG
Tác dụng chính làm giảm cholesterol toàn phần, LDL huyết tương mạnh,
giảm triglyceride vừa phải và làm tăng nhẹ HDL.
Một số tác dụng có lợi khác:
- Chống viêm: Được chứng minh thông qua việc làm giảm CRP. Statin cho
thấy tác dụng ức chế tiết IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α…
- Chống oxy hóa: Các statin có thể “quét” các gốc superoxide hoặc
hydroxyl, giảm tính nhạy cảm của LDL với các tác nhân oxy hóa…
- Gia tăng sản xuất NO qua trung gian điều hòa eNOS.
- Giảm sản xuất endothelin-1, giảm nguy cơ vữa xơ động mạch. - Chống huyết khối. 9 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1.
National Center for Biotechnology Information (2023), PubChem
Compound Summary for CID 60823, Atorvastatin, National Library of
Medicine, United States, truy cập ngày 30/05/2023, tại trang web
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Atorvastatin. 2.
Adam Oesterle, Ulrich Laufs và James K. Liao (2017), "Pleiotropic Effects
of Statins on the Cardiovascular System", Circulation Research. 120(1), pp. 229-243. 3.
Camelia Stancu và Anca Sima (2001), "Statins: mechanism of action and
effects", Journal of Cellular and Molecular Medicine. 5(4), pp. 378-387.