Bài 3 SXT2 - Tài liệu tổng hợp

Bài 3. THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT
Thẩm định quy trình sản xuất là gì? -> Là sự áp dụng những nguyên tắc khoa học và thống kê để thiết lập
những chứng cớ bằng tài liệu, đảm bảo ở mức độ cao rằng quá trình sản xuất cho ra những sản phẩm đạt
chất lượng mong muốn một cách ổn định. CÓ THI
Phòng RD ncuu công thức -> ncuu quy trình sx -> (ở ptn) sơ bộ xác lập 1 quy trình sx ứng với 1 cthuc cụ
thể, đán ứng mục tiêu ban đầu và chuyển vào 1 hồ sơ đăng ký. Nếu chỉ ở quy mô ptn thì ko biết được khi lên
thiết bị thì chất lượng sx sẽ ntn => Ở nhà máy, sau khi ncuu ở ptn, ngta tiến hành nâng cấp cỡ lô (cỡ lô
pilot, vd: nâng lên 10 000 viên or 10 kg).
Cỡ lô pilot tối thiểu phải đáp ứng cả 2 ý 10 000 viên và 10 kg. Trong quá trình nâng cỡ lô pilot, ngta chủ yếu
xác định thông số trọng yếu quy trình được vận hành bởi thiết bị, xác định thông số kỹ thuật của thiết
bị, ko đc làm bất cứ gđoan nào bằng tay.
=> Trong gđoạn nâng cấp cỡ lô pilot, không được quyền thay đổi công thức, chỉ được điều chỉnh thông
số quy trình, công nghệ, thiết bị.
=> Khi công thức được đưa lên, nếu thay đổi hết thông số quy trình, thông số thiết bị nhưng viên dập ra ko
đạt như yêu cầu -> quay lại làm công thức từ đầu, hoàn thành công thức, xác nhận công thức hoàn
chỉnh rồi mới nâng cấp lại cỡ lô pilot.
=> Thiết bị sản xuất trong quy mô công nghiệp được thiết kế theo 2 dàn: khả năng vận hành cỡ lô 20-
50kg, vận hành cỡ lô từ 90-300kg (sự khác nhau của cỡ lô do hàm lượng thuốc khác nhau). Lợi điểm khi
nâng cấp cỡ lô pilot: khi lên quy mô công nghiệp thì sẽ giữ nguyên các thông số đã thực hiện trong cỡ lô
pilot, chỉ xác nhận lại trên cỡ lô công nghiệp 3 lô với đúng thông số đó thì spham mình có đồng đều, có đạt ko?
+ Nếu KHÔNG ĐẠT: thì coi lại gđoan pilot.
+ Nếu ĐẠT thì tiến hành xác định giới hạn của giá trị đó. Ví dụ: tốc độ trộn là 20 vòng/phút nhưng
khi lên cỡ lô công nghiệp khi trộn trong 5 phút, dù thiết bị trộn giống y chang cỡ lô pilot, nhưng do công
suất lớn, mình ko thể giữ 20v/ph -> dùng hệ số hiệu chỉnh, chỉnh xuống cỡ 14 v/ph và mình làm lại 14v/ph
xem kết quả có đạt ko? Nếu ko đạt thì chỉnh tiếp. Nếu đạt thì xác định khoảng dao động cho phép của
thiết bị quy trình như tốc độ: thử 10v/ph, 18v/ph nếu cả 2 tốc độ đều vẫn giữ nguyên tính chất của spham
đầu ra => đã thẩm định xong thiết bị, giai đoạn đó và khi vận hành thực tế thiết bị có chạy không như thông
số đó thì mình cũng biết để điều chỉnh.
 Thẩm định quy trình sản xuất là thực hiện bằng thực nghiệm vàc xác nhận bằng số liệu thực bằng
tài liệu 1 cách đầy đủ rằng quy trình của mình vận hành trong 1 khoảng giá trị xác định thì luôn tạo
ra spham luôn đồng nhất, đạt theo yêu cầu thiết kế đã đăng ký.
Thường thực tế, ngta ta thẩm định đầy đủ ở quy mô pilot hoặc là 1 lô quy mô sản xuất thôi (để giảm chi phí)
-> sau đó thuyết minh xin làm thẩm định lô tiếp theo trong quá trình sản xuất thực
Hoạt động thẩm định là một phần thiết yếu của GMP và cần được tiến hành theo các đề cương đã được xác định trước.
5 yếu tố cơ bản của GMP:
- Thiết bị -> đánh giá (qualitication)
- Môi trường -> thẩm định (validation lớn là 1 hành
đô ̣ng thẩm định lớn bao gồm vali hẹp và quali)
- Phương pháp -> thẩm định
Đối tượng thẩm định: các QUY TRÌNH đều thẩm định
=> Cái nào đánh giá? Cái nào thẩm định? CÓ THI
+ Phương pháp và quy trình => CẦN PHẢI THẨM ĐỊNH
+ Đánh giá: nhà xưởng, thiết bị sxuất,
hệ thống HVAC, hệ thống RO, hệ
thống xử lý nước thải, hệ thống máy tính, hệ thống khí nén.
Vì sao cần thẩm định? CÓ THI=> Vì chất lượng thuốc được xây dựng từ quá trình sản xuất thuốc nhưng
quá trình này phụ thuộc nhiều yếu tố khác nhau (nhà xưởng, nglieu, thiết bị, môi trường, tài liệu…) và để
đảm bảo rằng các yếu tố này đưuọc kiểm soát cho ra các spham như nhau ở các lô sx, các lần sx…
Chứng minh? QUY TRÌNH, phương pháp của mình  tạo ra spham có chất lượng ổn định. PHƯƠNG
PHÁP  tạo ra kết quả ổn định Thẩm định đòi hỏi:  Kinh phí
 Cộng tác của các chuyên gia
 Kế hoạch tỉ mỉ và thận trọng
(thẩm định yêu cầu 1 team nhiều người đòi hỏi nhiều chuyên môn)
(HỒ SƠ) Tài liê ̣u thẩm định: bao gồm các tài liê ̣u chính (tối thiểu) sau: (CÓ THI)
- Kế hoạch thẩm định gốc/tổng thể (Validation master plan): trả lời câu hỏi là đối tượng nào trong nhà
máy phải thẩm định, bao lâu lần, nếu ko đạt thì sao? -> thể hiện quan điểm về mặt thẩm định. Kế hoạch
thẩm định: những đối tượng nào phải thẩm định, bao lâu 1 lần - SOP thẩm định
- Đề cương thẩm định (Validation protocol): là hướng dẫn các bước thực hiện lớn, là ai sẽ thực hiện
việc này, thực hiện vào lúc nào, trong quá trình thực hiện sử dụng phương pháp nào, dùng thiết bị nào
và biện luận kết quả thẩm định đó ra làm sao? Có giới hạn cho từng bước thực hiện.
- Báo cáo thẩm định (Validation report): lấy đề cương làm xong thì kết quả như nào thì báo cáo ghi y vậy, có kết luận.
- Các thử nghiệm thẩm định
I. THIẾT BỊ SẢN XUẤT: ĐÁNH GIÁ
HÌNH BÊN TRÁI: máy dâ ̣p viên xoay tròn  máy HPLC
 Thiết bị trong nhà máy: Thiết bị sản xuất + thiết bị phân tích + thiết bị phụ trợ (dàn làm lạnh) (dàn làm lạnh)
INTENDED USE (chức năng dự kiến): cần biết chức năng, mục đích để mua máy là gì, biết cần cái gì ở
nó, nó có chức năng gì để phục vụ mình -> INTENDED USE: là cội nguồn của mọi vấn đề trong thiết bị.
Nhà xưởng và thiết bị phải được lắp đặt, thiết
kế, xây dựng và được bảo dưỡng để đáp ứng
vận hành mà nó được bao gồm trong intended use.
Ngtắc đối với hệ thống máy vi tính (điều
khiển) phải đáp ứng các chức năng xác
định, trong GMP ngta bắt mình phải rõ cái intended use. M
ục đích của làm rõ i ntended use l à gì? ->để từ intended use (phạm vi sử dụng, chức năng dự kiến) ngta
viết ra URS (đặc tính chất lượng theo yêu cầu của người sử dụng hay các tiêu chuẩn của người yêu cầu sử dụng).
Mô hình vi mô đồ: mô hình dùng để đánh giá thiết bị, mỗi bước chúng kiểm soát nhau (V- SHAPE)
 Xem liê ̣u có đáp ứng theo em mong đợi
URS: đă ̣c tính theo yêu cầu của người sử dụng -
Vd: mua máy dâ ̣p viên  mua dâ ̣p xoay tròn ( 6 viên: 6 chày), dâ ̣p 700 viên/h, nhỏ gọn  để mua
được phải xác định đc URS
FS: tiêu chuẩn chức năng --> chức năng rõ ràng của máy chứ k phải chức năng chung chung. Như vậy,
tiêu chuẩn chức năng là cái mà ngta chuyển nhu cầu của ng sử dụng thành 1 tiêu chuẩn chức năng mà
máy phải đáp ứng. Sau đó nahf sản xuất sẽ đề nghị DS. -
Vd: máy đó phải làm đc từ inox hay gì đó  đưa từ tiêu chuẩn của ng sử dụng
DS: tiêu chuẩn thiết kế: từ tiêu chuẩn chức năng cụ thể hoá ra bản vẽ -
Vd: nhà sx vẽ ra bản vẽ 6 chày cho ng sử dụng
 FS +DS gô ̣p lại là DQ là đánh giá thiết kế
Sau đó nhà sx chế tạo máy dâ ̣p viên (SYSTEM BUILD)
IQ (đánh giá lắp đă ̣t): nếu cái nhà sx không vừa ý của tui. Nếu k muốn điều đó xảy ra thì: -
mình phải qua châu âu xem máy đó có thực sự đáp ứng nhu cầu của mình k rồi mới xuất về VN
(FAT) – là gian đoạn trung gian mà mình cần qua nơi sx máy để đánh giá sơ coi máy đó có đáp ứng
đúng IQ thiết kế ko? Nếu ok thì kí biên bản cho xuất về Việt Nam. -
sau đó máy về xí nghiệp nên kiểm tra máy có bị sai khác gì so với lúc xem bên châu Âu ko -> đây là SAT
 xác nhâ ̣n tiêu chuẩn chức năng thiết kế
Tiến hành lắp đă ̣t xong thì ko đc mở máy lên liền, phải kiểm tra lại xem đã như bản thiết kế chưa? Mâm có
bằng ko hay bị nghiêng (IQ)  xác nhâ ̣n máy lắp đă ̣t đúng theo thiết kế  test này gọi là IQ để xác nhận
máy đã lắp đặt đúng theo thiết kế.
OQ (đánh giá vâ ̣n hành): vâ ̣n hành (test coi máy vâ ̣n hành đúng heo ý tưởng TK của tui k như: set 20 vòng
kiê ̣u quay có đúng k? nhiê ̣t đô ̣ sây 60 đô ̣ thì nó có đúng 60 đô ̣ không? )
PQ (đánh giá hiê ̣u năng): sau đó cho bô ̣t, cốm vào sấy với mọi thứ set up thì nó phải đạt những gì em muốn;
hay dâ ̣p rầm rầm thì có dâ ̣p được đúng số lg thuốc mình mong k.
==> dùng để xác nhâ ̣n có đúng URS không  nếu đáp ứng URS thì đáp ứng INTENDED USE
Giai đoạn cơ bản đánh giá tbi THEO V-SHAPE: tuy nhiên k phải hầu hết đánh giá theo vi mô đồ; mô ̣t số
thiết bị được quyền bỏ bớt
-> Làm sao để biết tbi đó đánh giá đủ theo mô hình? ta sẽ dựa vào SYSTEM IMPACT ASSESSMENT
(SIA): đánh giá tính tác đô ̣ng hê ̣ thống
 thiết bị này tác đô ̣ng TRỰC TIẾP HAY GIÁN TIẾP HAY KHÔNG CÓ TÁC ĐỘNG
TRẢI QUA 8 QUESTION: -
Q1: yes  phải làm full (1 câu tl yes thì đó là tbi trọng yếu) II.
QUY TRÌNH SẢN XUẤT: THẨM ĐỊNH 1. KHÁI NIỆM 2. PHÂN LOẠI -
THẨM ĐỊNH TC: vd: thẩm địng pilot – 3 lô rồi bỏ -
TDĐT: áp dụng với thuốc có giá trị rất cao -
TĐLại: các 1 khoang tg thì phải thẩm định lại. Vd sau 1 năm sản xuất: máy móc có ổn định để sản xuất tiếp k? -
TĐHC: không cho phép dùng nữa: em không thực sự làm thực nghiê ̣m  lấy hồ sơ ra coi  thống
kê: vd lô 17, 26v/p, lô 18 20v/p  chấp nhâ ̣n đạt.
 DO K có bằng chứng thực nghiê ̣m
3. CÁC LOẠI HÌNH THẨM ĐỊNH (THI NHIỀU CÂU)
4. PHẢI LÀM GÌ ĐỂ BẮT ĐẦU THẨM ĐỊNH?
5. ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH
*IPC thuốc sản xuất  QA  QC  nằm riêng (phụ thuốc sơ đồ tổ chức của nhà máy) 6. VỆ SINH -
rất quan trong + phức tạp + nghiên ngắt
 không VS đúng cách + pp: các sv sx trước đó còn  nhiễm vào lô tiếp theo
 melox làm hôm trước, sau làm dompe  nhiễm chéo
 nhiễm tác nhâ ̣n từ mt vào thuốc: da, lông, tóc, tbc thg xuyên rơi ra ngoài mt  phải vs nhà xưởng,
phòng ốc  tạp nhiễm - Hình thức vê ̣ sinh:  Con người: áp dụng  cho nhà xưởng,
 cơ cấu trọng yếu nhưng k thể làm vê ̣ sinh tự đô ̣ng: khuôn đóng nang…
 tbi không trọng yếu: máy đo đô ̣ rã, máy đo đọ cứng, máy tính…  Máy
 Clean-in-places (CIP): máy sấy tầng sôi: hê ̣ thống tự đô ̣ng
 Wash-in-places(WIP): máy có sẵn chức năng vê ̣ sinh Giống giữa CN và máy -
Hoá chất dùng để vê ̣ sinh: tự tìm hiểu, hoá chất nào? Đối tg? Thời điểm? - Thời điểm:
 sau sản xuất (tbi, nhà xưởng).
 trước khi vào sản xuất lần tiếp theo: phụ thuốc vào khảng cách lần vs gần nhất -> lần sx tiếp theo
(theo nhà máy quy định: vd như sau bao bọc máy kĩ 7 ngày, 3 ngày nhưng nếu quá 7 ngày hoă ̣c 3
ngày --> phải vê ̣ sinh lại máy: nhưng k cần vsinh full) -
pp kiểm tra kq vê ̣ sinh: thi, tự tìm hiểu
Khác giữa CN và máy: về pp tiến hành -
con người: theo quy định cứng: pp 3XO - máy làm: tuỳ từng máy