Dược lý học lâm sàng của Lercanidipine - Môn Hóa lý | Đại học Y dược Cần Thơ
Đại học Y dược Cần Thơ với những kiến thức và thông tin bổ ích giúp các bạn định hướng và học tập dễ dàng hơn. Mời bạn đọc đón xem. Chúc bạn ôn luyện thật tốt và đạt điểm cao trong kì thi sắp tới.
Preview text:
Dược lý học lâm sàng của Lercanidipine Hóa tính
Lercanidipine là thuốc chẹn kênh canxi nhóm dihydropyridine thế hệ thứ ba (DHP-CCB)
được sử dụng ở dạng hydrochloride. Thuốc rất khó hòa tan trong nước do đặc tính ái mỡ
cao với giá trị hệ số phân tán (LogP) dương và cao hơn so với các thuốc CKCa khác
(LogP = 6,42, Bảng I. Tính ái mỡ của các thuốc chẹn kênh canxi nhóm dihydropyridine).
Bảng I. Tính ái mỡ của các thuốc chẹn kênh canxi nhóm dihydropyridine Thuốc LogP Lercanidipine 6,42 Lacidipine 5,18 Amlodipine 2,22 Nitrendipine 3,21 Isradipine 3,00 Nimodipine 3,41
LogP: Hệ số phân tán octanol-nước. Được xây dựng từ ALOGPS39
Lercanidipine có một nguyên tử cacbon bất đối xứng. Đồng phân lập thể S có hiệu quả
hơn đồng phân lập thể R và các công thức có sẵn trên thị trường chứa tỉ lệ 1:1 của cả hai
(cấu trúc triệt quang). Do đó, tương tự như nhóm DHP không đối xứng khác, tác dụng hạ
huyết áp của lercanidipine chủ yếu phụ thuộc vào đồng phân lập thể (S) (Hình 1).
Hình 1. Cấu trúc hóa học của đồng phân lập thể S của lercanidipine. Nguồn:
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/S_-Lercanidipine#section=2D-Structure . 40 Cơ chế tác động
Tương tự như các thuốc CKCa thuộc nhóm dihydropyridine khác, lercanidipine chẹn các
kênh canxi loại L trong các tế bào cơ trơn của mạch máu, làm giãn mạch và giảm huyết
áp. Tính chất ái mỡ cao (LogP: 6,42) của lercanidipine so với các thuốc nhóm DHP cũ
hơn (Bảng I) quyết định sự liên kết với màng lipid, kéo dài sự tương tác với kênh canxi
loại L và thời gian tác dụng lâu hơn so với các DHP khác 19,20. Lercanidipine có tác dụng
ức chế co bóp cơ tim (inotrope âm) thấp nhất khi so sánh với amlodipine và nifedipine . 20
Tuy nhiên, lercanidipine tác động khác biệt so với các CKCa nhóm DHP khác bằng cách
giãn trực tiếp cả tiểu động mạch đến và tiểu động mạch đi của cầu thận, mà không làm
thay đổi áp lực mao mạch tại cầu thận .
21,22. Hiệu ứng này có thể do sự ức chế các kênh
canxi loại L và loại T lần lượt ở trước và sau cầu thận. Amlodipine là nhóm DHP thế hệ
thứ ba đã được chứng minh ức chế các kênh canxi loại T trong các mạch máu sau cầu
thận24. Trong số các thuốc nhóm DHP đã được thử nghiệm, lercanidipine cho thấy khả
năng ức chế các kênh canxi loại T và loại L như nhau, trong khi lacidipine chọn lọc hơn
trên kênh canxi loại L và mibefradil (không có sẵn cho sử dụng lâm sàng) là chất ức chế
đặc hiệu của kênh canxi loại T (Hình 2) . 25
Hình 2. Tỉ lệ chọn lọc giữa các kênh canxi loại T với các kênh canxi loại
L. Nguồn: Cerbai et al .
25 Reproduced from European Review for Medical and Pharmacological Sciences.
Đặc điểm dược động học Hấp thu
Sau khi dùng thuốc qua đường uống, lercanidipine được hấp thụ chậm nhưng hoàn toàn
tại ống tiêu hóa. Thuốc trải qua quá trình chuyển hóa đầu tiên chủ yếu tại gan, do đó độ
sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc trong khi ăn là khoảng 10%. Độ sinh khả dụng giảm
tiếp còn 1/3 khi được sử dụng lúc đói. Vì độ sinh khả dụng qua đường uống của
lercanidipine tăng khi có bữa ăn giàu chất béo, thuốc nên được dùng trước bữa ăn.
Sau khi uống 10-20 mg lercanidipine, nồng độ trong huyết tương đạt đỉnh sau 1,5-3 giờ
(Tmax, Bảng II). Hai đồng phân lập thể của lercainidipine có đặc điểm dược động học
tương tự nhau, mặc dù nồng độ đỉnh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong
(AUC) trung bình cao hơn 1,2 lần ở đồng phân lập thể (S).
Bảng II. Các chỉ số dược động học của lercanidipine Chỉ số Ước đoán
10% (do tác động chuyển hóa Độ sinh khả dụng lần đầu) Hấp thu qua đường uống 100% Tmax 1.5-3 giờ Gắn kết với protein > 98% Thể tích phân bố > 2 L/kg Chuyển hóa Chủ yếu qua CYP3A4 Thời gian bán hủy 8-10 giờ Thời gian tác động > 24 giờ Bài tiết Qua nước tiểu, 50%
Nguồn: Barchielli và cộng sự . T 26
max: thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương Phân bố
Lercanidipine được phân bố nhanh chóng và rộng từ huyết thanh đến các mô ngoại biên,
mặc dù thuốc có tỉ lệ gắn các protein huyết thanh cao (> 98%). Do đó, tỉ lệ thuốc tự do
có thể tăng lên ở những bệnh nhân bị suy thận hoặc suy gan nặng do nồng độ protein trong huyết thanh giảm.
Chuyển hóa sinh học
Lercanidipine được chuyển hóa qua CYP3A4, và không có thuốc nguyên gốc được tìm
thấy trong nước tiểu hay phân. Thuốc chủ yếu được chuyển đổi thành các chất chuyển
hóa không hoạt động và khoảng 50% nồng độ thuốc được bài xuất qua nước tiểu. Thải trừ
Lercanidipine có đặc tính thải trừ qua hai pha với pha đầu tiên có thời gian bán hủy 3 – 5
giờ và pha thứ hai có thời gian bán hủy 10,5 giờ. Sự thải trừ xảy ra chủ yếu qua quá trình
chuyển hóa sinh học và giá trị trung bình của thời gian bán hủy thải trừ cuối cùng được
tính là 8 – 10 giờ. Khác với điều đó, hoạt tính điều trị của lercanidipine kéo dài đến 24
giờ do thuốc liên kết với màng lipid. Không có sự tích lũy liều được quan sát sau khi dùng thuốc lặp lại .
26 Thời gian bán hủy thải trừ là giống nhau và không có sự chuyển đổi
qua lại giữa các đồng phần lập thể được quan sát trong cơ thể sống.