Giáo trình hóa trị liệu | Đại học Tây Đô

Học viện YDHCT Việt Nam Bộ môn Hóa Dược Giáo trình HÓA TRỊ LIỆU
Tài liệu đào tạo Dược sĩ hệ chính quy
(Lưu hành nội bộ) Năm 2020 0 LỜI NÓI ĐẦU
Giáo trình này được biên soạn dùng để giảng dạy môn HÓA TRỊ LIỆU
cho việc đào tạo dược sĩ.
Hóa trị liệu là môn học về thuốc. Hóa trị liệu thuộc kiến thức ngành,
cung cấp những kiến thức cơ bản về cơ chế tác dụng của từng nhóm thuốc
phân theo tác dụng sinh lý – bệnh lý – điều trị học. Trên cơ sở hiểu rõ cơ chế
tác dụng, ứng dụng lâm sàng hóa trị liệu của một số bệnh nhiễm virus, nấm và
bệnh phong, bệnh ung thư, bệnh lao.
Hóa trị liệu luôn dựa trên những thành tựu mới nhất của các ngành khoa
học có liên quan như sinh lý, sinh hóa, sinh học, di truyền học, Hóa dược, để
ngành càng hiểu sâu về cơ chế phân tử của thuốc, giúp cho nghiên cứu sản
xuất các thuốc mới ngày càng có tính đặc hiệu, không ngừng nâng cao hiệu quả điều trị.
Giáo trình HÓA TRỊ LIỆU do tập thể giảng viên BM Hóa Dược – HV
YDHCT VN biên soạn chủ yếu dùng làm tài liệu học tập cho sinh viên Dược
năm cuối. Nội dung môn học nhằm cung cấp những kiến thức: Công thức cấu
tạo, tính chất vật lý và hóa học, về cơ chế tác dụng và tác dụng dược lý của
các nhóm thuốc; áp dụng điều trị và tác dụng không mong muốn của từng
nhóm thuốc; phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc và những
vấn đề liên quan đến điều trị để thầy thuốc có thể hướng dẫn sử dụng thuốc
hiệu quả, hợp lý và an toàn.
Do bước đầu biên soạn nên dù có nhiều cố gắng, song chắc chắn không
tránh khỏi những thiếu sót. Chúng tôi rất mong nhận được những ý kiến đóng
góp của các đồng nghiệp để bổ sung, sửa đổi cho những lần biên soạn sau.
Xin trân trọng cảm ơn Các tác giả 1 BÀI 1 THUỐC KHÁNG VIRUS
MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Trình bày được chu kỳ sao chép của virus
2. Phân loại được các thuốc kháng virus.
3. Trình bày được cơ chế tác động, đặc điểm dược động học, chỉ định,
tác dụng không mong muốn, chống chỉ định và tương tác thuốc của các nhóm thuốc kháng virus. NỘI DUNG
1. Đại cương về virus
1.1. Cấu tạo của virus
Virus là các vi sinh vật có kích thước rất nhỏ (0,02 ~ 0,4 m ), thường ký
sinh trong nội bào của ký chủ. Virus chưa có cấu tạo tế bào nên mỗi virus
được gọi là các hạt virus hay virion, gồm hai phần:
- Lớp vỏ: được cấu tạo là lớp protein gọi là capsid. Một số virus còn có
lớp vỏ lipoprotein bao bọc bên ngoài capsid. Lớp vỏ có tác dụng bảo vệ nhân
acid nucleic và chứa các kháng nguyên gây khó khăn cho phản ứng bảo vệ của cơ thể.
- Nhân acid nucleic: mỗi loại virus chỉ có một loại acid nucleic là AND
hoặc ARN. Dựa vào đặc điểm này có thể chia virus thành 2 loại là virus có
cấu trúc AND và virus có cấu trúc ARN. 2
Bảng 1.1. Một số loại virus gây bệnh Loại virus Gây bệnh
Viêm da bóng nước, herpes Herpesvirus
sinh dục, thủy đậu, zona
Viêm đường hô hấp, viêm kết Adenovirus Virus AND mạc mắt, viêm họng Poxvirus Đậu mùa Virus Hepatitis B (HBV) Viêm gan B Papillomavirus Mụn cóc Rubllavirus Rubella (Sợi Đức) Enterovirus Bệnh đường ruột Orthomyxovirus Cúm (influenza) Paramyxovirus (meales) Sởi, quai bị Virus ARN Rabdovirus (rabies) Bệnh dại Virus Hepatitis A Viêm gan A Retrovirus AIDS Poliovirus Bại liệt Coronavirus SARS
1.2. Chu kỳ sao chép của virus
Virus ký sinh bắt buộc trong tế bào vật chủ. Sự nhân lên của virus được
thực hiện trong tế bào và phụ thuộc vào sự sao chép của chính tế bào chủ đó theo các bước.
- Gắn kết và xâm nhập vào tế bào: virus xâm nhập vào tế bào chủ
thông qua các receptor chuyên biệt trong màng tế bào. 3
Sự gắn kết vào tế bào chủ được điều khiển bởi các protein trên bề mặt
virus có khả năng gắn kết đặc biệt với một thành phần đặc biệt trên màng tế
bào chủ. Ví dụ như lớp vỏ ngoài của virus HIV có chứa glycoprotein gp120 là
một protein màng giúp điều hòa sự gắn kết của virus vào tế bào vật chủ. Sau
đó virion sẽ xuyên qua màng tế bào chủ và vào trong tế bào. Quá trình xâm
nhập của HIV phụ thuộc vào gp41, một glycoprotein xuyên màng có tác dụng
hòa màng của virus và màng của tế bào chủ.
- Thoát vỏ: Sau khi vào bên trong tế bào, lớp vỏ của virus tan ra nhờ đó
AND (hoặc ARN) của virus được phóng thích và sẵn sàng để sao mã. Đối với
retrovirus, quá trình thoát vỏ giúp quá trình sao mã ngược xảy ra.
- Sao mã: AND của virus vào nhân tế bào chủ thực hiện sao chép từ
AND thành ARNm nhờ ARN polymerase của tế bào chủ. Các virus ARN
không vào nhân tế bào mà trực tiếp sao mã từ ARN thành ARNm nhờ các enzym của virus.
- Dịch mã: ARNm vừa tạo thành ở giai đoạn sao mã sẽ truyền thông tin
để tạo ra các protein đặc hiệu của virus. Một vài protein là các enzym sau đó
tham gia tổng hợp AND cũng như lớp vỏ protein hoặc lipoprotein.
- Tập hợp thành virus: Từ các thành phần đã được tổng hợp, các
protein virus sẽ kết hợp với bộ gen của virus và lắp ráp thành một virus hoàn
thành ở bào tương tế bào.
Đối với một số virus, sau quá trình lắp ráp là quá trình trưởng thành, đây
là bước cần thiết để hoàn chỉnh và giúp cho các virion mới hình thành các khả
năng lây nhiễm. Quá trình này nhờ enzym protease. Đối với các virus khác,
sự trưởng thành thường xảy ra trong tế bào chủ, nhưng đối với HIV thì lại xảy
ra ở ngoài tế bào chủ. 4
- Giải phóng khỏi tế bào: Sau khi tạo thành, các hạt virus gần màng
sinh chất bị đẩy qua màng này ra ngoài (nảy chồi) để tiếp tục xâm nhập và lây
nhiễm cho các tế bào khác.
Hình 1.1. Chu kỳ sao chép của virus AND và ARN
Nguồn: Laurence L. Brunton, 2011, Goodman and Gilman’s The
Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw Hill, 12th edition) 5
Virus AND vào trong tế bào chủ. Tại đây AND của virus được sao chép
thành ARNm nhờ ARN polymerase của tế bào chủ, sau đó ARNm sẽ được mã
hóa để tổng hợp protein chuyên biệt virus.
Với virus ARN, ARNm có thể được sao chép trong tế bào chủ nhờ enzym của
virus. Sau đó, ARNm. được mã hóa để tổng hợp các protein virus, bao gồm cả
ARN polymerase dùng để tạo thêm nhiều ARNm khác.
Một nhóm các virus ARN được xếp riêng gọi là retrovirus. Retrovirus
chứa một enzym có đặc tính sao chép ngược (reverse transcriptase – RT), tạo
ra AND từ ARN của virus. AND sao chép thành AND của virus lẫn ARNm
dùng tổng hợp protein tạo ra thế hệ virus mới. 1.3. Virus HIV
HIV (Human Immunodeficiency Virus) thuộc họ rotrovirus, là virus gây
hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ở người (Acquired
Immunodefieiency Syndrome-AIDS). AIDS xảy ra do sự tấn công của HIV
vào tế bào hệ miễn dịch, đặc biệt là tế bào lympho T-CD4. Dựa theo tysp
huyết thanh chia 2 loại HIV-1 và HIV-2 nhưng triệu chứng lâm sàng và
đường lây nhiễm của 2 loại HIV này hoàn toàn giống nhau. Chu kỳ sao chép
của HIV cũng tương tự như các virus ARN khác. Tuy nhiên khác với các
virus khác, ở chu kỳ sao chép của HIV có sự sao mã ngược từ ARN thành
AND nhờ enzym sao chép ngược RT. 6
Hình 1.3. Chu kỳ sao chép của HIV
HIV tấn công vào các tế bào lympho CD4, đại thực bào và các tế bào
thần kinh sợi nhánh. Sau khi vào bên trong tế bào, lớp vỏ protein của virus tan
ra nhờ đó ARN được phóng thích vào tế bào vật chủ thực hiện quá trình sao
chép ngược từ ARN thành ADN nhờ enzym RT. AND vừa tạo thành chui vào
nhân tế bào chủ và tích hợp vào AND của tế bào chủ nhờ enzym integrase để
điều khiển tế bào chủ tổng hợp đầy đủ các thành phần của virus. Sau đó nhờ
enzym protease, các thành phần vừa được tạo ra được lắp ráp và tổng hợp lại
để tạo thành virus. Các HIV mới được tạo thành bị đẩy ra ngoài, trưởng thành
và tạo nên virus hoàn chỉnh để tiếp tục xâm nhập và lây nhiễm cho các tế bào chủ khác.
Sự phóng thích virus ra khỏi tế bào thường làm tiêu hủy tế bào và gây
nên các triệu chứng lâm sàng của bệnh. Hầu hết các thuốc kháng virus muốn
diệt virus phải xâm nhập được vào trong tế bào và tác dụng thường không 7
chọn lọc. Do đó các thuốc kháng virus thường là những chất gây độc tế bào.
Qua chu kỳ sao chép của virus, về lý thuyết, có thể nghiên cứu các thuốc tác
động vào các giai đoạn. Tuy nhiên, hiện nay việc tìm ra các thuốc kháng virus
gặp nhiều khó khăn do một số nguyên nhân:
- Sự sao chép của virus phụ thuộc vào quá trình chuyển hóa của tế bào
chủ. Do vậy, thuốc có tác dụng diệt virus sẽ ảnh hưởng hay làm tổn hại đến
ký chủ và gây nhiều tác dụng không mong muốn cũng như độc tính.
- Đối với bệnh AIDS còn nhiều trở ngại trong việc nghiên cứu thuốc.
+ Ở bệnh nhân có tình trạng suy giảm hệ thống miễn dịch của toàn bộ cơ
thể, do đó để điều trị AIDS thì ngoài thuốc kháng HIV còn phải bổ sung các
liệu trình ngăn chặn các bệnh cơ hội khác như nấm phổi, não, ung thư Kaposi,
nhiễm trùng loét, tiêu chảy,… cho bệnh nhân.
+ HIV có thời gian ủ bệnh khá lâu trong cơ thể vật chủ nên dễ bị đột biến
và rất dễ kháng thuốc. Mặt khác, đây cũng là nguyên nhân làm các nhà khoa
học không thể tìm được một epitop (kháng nguyên chung) của tất cả virus nên
việc tìm ra vaccin phòng bệnh là rất khó khăn.
Một số bệnh khác như cúm, đậu mùa, bại liệt, viêm não, ho gà, viêm
gan,… nhờ sự tiến bộ của công nghệ gen thì các nhà khoa học đã tìm ra được vaccin phòng bệnh.
2. Phân loại thuốc kháng virus
2.1. Theo cơ chế tác động
- Ức chế sự gắn kết và xâm nhập vào tế bào vật chủ: enfuvirtid và maraviroc.
- Ức chế sự thoát vỏ: nhóm này gồm các thuốc kháng sinh visus cúm A như amantadin, rimantadin.
- Ức chế sự sao chép gen của virus; gồm các thuốc ức chế AND
polymerase của virus như acyclovir, valacyclovir, faciclovir, foscarnet,… 8
- Ức chế sự tích hợp AND virus vào AND tế bào chủ: do ức chế enzym
integrase của virus HIV, gồm có raltegravir.
- Ức chế sự lắp ráp và tổng hợp thành virus hoàn chỉnh: gồm các thuốc
kháng HIV có tác dụng ức chế enzym protease như saquinavir, ritonavir,
ampenavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir và darunavir.
- Ức chế sự phóng thích virus ra khỏi tế bào chủ: gồm các thuốc ức chế
enzym neuraminidase làm virus mới hình thành không thể ra khỏi tế bào và
lây nhiễm cho các tế bào lành khác. Nhóm này gồm các thuốc kháng virus
cúm như zananivir và oseltamivir.
- Điều hòa hệ thống miễn dịch.
- Interferon-  hoạt hóa tín hiệu tạo các protein có tác dụng kháng virus,
ngăn chặn sự sao chép của tế bào vật chủ bị nhiễm virus.
+ Imiquimod làm tăng sản xuất interferon, tăng cường hệ thống miễn dịch.
2.2. Theo tác nhân gây bệnh
- Thuốc kháng virus hepres: acyclovir, valacyclovir, famciclovir, penciclovir, ganciclovir,…
- Thuốc kháng virus gây bệnh đường hô hấp: amantadin, rimantadin,
ribavirin, zanamivir, oseltamivir, interferon,… - Thuốc kháng HIV
+ Nhóm thuốc ức chế sự gắn kết và xâm nhập vào tế bào chủ: enfuvirtid, maraviroc.
+ Nhóm ức chế sự sao chép của virus.
Thuốc ức chế enzym RT có cấu trúc nucleosid (Nucleoside reverse
transcriptase inhibitors – NRTIs): zidovudin, didanosin, lamivudin, stavudin, zalcitabin, abacavir,… 9
Thuốc ức chế enzym RT không có cấu trúc nucleosid (Non-Nucleoside
reverse transcriptase inhibitors – NNRTIs): nevirapin, delavirdin, efavirenz.
Nhóm ức chế sự tích hợp AND virus vào AND tế bào chủ: raltegravir.
+ Nhóm ức chế sự hoàn chỉnh của HIV: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfnavir, darunavir,…
- Thuốc kháng virus viêm gan: adefovir, entecavir, lamivudin, interferon,…
3. Thuốc kháng herpes virus
3.1. Đại cương về herpes virus
Herpes virus là virus thường gây bệnh da bọng nước, gồm một số loại
chính được trình bày trong bảng 1.2.
Bảng 1.2. Một số loại virus herpes và vị trí gây bệnh Virus Tên viết tắt Vị trí gây bệnh
Da và niêm mạc, miệng, thực Herpes simplex virus 1 HSV1 quản hoặc thần kinh Herpes simplex virus 2 HSV2
Đường sinh dục, trực tràng Varicella zoster virus VZV
Gây bệnh thủy đậu, bệnh zona Epsteinbarr virus EBV
Gây bệnh tăng bạch cầu đơn nhân
Gây bệnh viêm võng mạc ở bệnh Cytomegalovirus CMB
nhân suy giảm miễn dịch
Ngoài ra còn có một số loại virus herpes khác như Human herpes 6,
Huma herpes 7, Human herpes 8.
3.2. Các thuốc kháng herpes virus thường dùng
3.2.1. Acyclovir - Công thức: 10 -Tính chất:
Bột kết tinh trắng, khó tan/ nước, không tan/ nhiều DMHC
Tan trong kiềm, acid vô cơ loãng 0
Nóng chảy ở khoảng 230 C - Định tính
IR so sánh với phổ chuẩn SKLM TT chung của Alcaloid - Định lượng
Đo acid/ MT khan: hòa chế phẩm vào acid acetic khan, định lượng bằng acid percloric 0,1M
Đo uv ở λ = 255nm, so với chất chuẩn max - Cơ chế
Acyclovir và các thuốc tương tự (valacyclovir, famciclovir, penciclovir,
ganciclovir và valganciclovir). Là các dẫn xuất guanosin, dưới tác dụng của
thymidin kinase và một số enzym khác tạo thành dạng triphosphat là dạng có
hoạt tính. Acyclovir triphosphat ức chế cạnh tranh với AND polymerase của
virus, ức chế sự nhân đôi của AND. Ngoài ra, acylovir triphosphat gắn với
cuối chuỗi AND và đóng vai trò là chất kết thúc của chuỗi AND. Vì vậy,
acyclovir ức chế sự phát triển của virus.
Do nồng độ acyclovir triphosphat trong tế bào nhiễm virus cao gấp 50-
100 lần so với tế bào lành và AND polymerase của virus nhạy cảm với 11
acyclovir triphosphat hơn tế bào chủ nên độc tính của acyclovir triphosphat
với tế bào lành ít hơn tế bào bị nhiễm virus.
Sự đề kháng của virus với nhóm thuốc này có thể xảy ra sau khi dùng
thuốc lâu dài bởi sự đột biến chọn lọc ở gen kinage của virus chịu trách nhiệm
monophosphoryl hóa thuốc hoặc gen polymerase của virus. Có sự đề kháng
chéo của các chủng virus herpes với các thuốc trong nhóm. - Dược động học.
Acyclovir có thể dùng đường ống, tiêm hoặc dùng tại chỗ. Sinh khả
dụng đường uống thấp (khoảng 15-30%), thức ăn không ảnh hưởng đến sự
hấp thu thuốc. Sau khi uống 1-2 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu và
phân bố rộng vào dịch cơ thể và các cơ quan như não, thận, tim, phổi và gan.
Nồng độ thuốc trong dịch não tủy khoảng 20-50% nồng độ trong huyết thanh.
Thuốc liên kết với protein thấp (khoảng 20%). Thải trừ qua thận, thời gian
bán thải khoảng 3-4 giờ ở người bình thường và kéo dài khoảng 20 giờ đối
với bệnh nhân suy thận. - Chỉ định
+ Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, cấy
ghép cơ quan, bệnh thủy đậu.
- Tác dụng không mong muốn
+ Đường uống: rối loạn tiêu hóa, nhức đầu, chóng mặt, ban da.
+ Đường tiêm: đau và viêm tĩnh mạch nơi tiêm, rối loạn chức năng thận,
xuất huyết giảm tiểu cầu ơ bệnh nhân suy thận.
+ Dùng ngoài: kích ứng, nóng rát nơi bôi thuốc.
- Chống chỉ định: mẫn cảm với thuốc - Tương tác thuốc
+ Kết hợp với zidovudin gây tăng trạng thái ngủ lơ mơ.
+ Probenecid làm giảm thải trừ nên tăng tác dụng của acyclovir. 12
+ Ketoconazol, amphotericin B làm tăng tác dụng của acyclovir.
- Chế phẩm và liều dùng.
+ Chế phẩm: Acyclovir (Zovirax, Avirax) viên 200 – 800mg; bột pha
tiêm 250 – 1000mg; hỗn dịch uống 5g/125mL, 4g/50ml; các dạng kem, thuốc mỡ 3% và 5%. + Liều dùng
Người lớn: 200 – 800mg/ lần x 5 lần/ ngày, đợt điều trị 5-7 ngày.
Trẻ em: 20mg/kg (tối đa 800mg) x 4 lần/ ngày.
3.2.2. Famciclovir - Công thức: - BD: Cytevan
- Tên KH: 9-[1’,3’-dihydroxy-2-propoxy)methyl]guanin - Tính chất:
Tinh thể kết tinh từ methanol, nhiệt độ nóng chảy 250 0C
Tinh thể monohydrat kết tinh trong nước, nhiệt độ nóng chảy 248-249 0C
Tan trong nước ở 25 0C là 4,3mg/ml, pH=7 - Tác dụng và cơ chế 13
Famciclovir là tiền chất diacetyl ester của 6-deoxypenciclovir, một dẫn
xuất guanosin. Vào cơ thể, famciclovir được chuyển hóa để tạo thành
penciclovir, sau đó penciclovir được phosphoryl hóa bởi enzym thymidin
kinase của virus để tạo thành dạng có hoạt tính triphosphat. Chất này sẽ cạnh
tranh gắn kết vào AND polymerase của virus herpes và ức chế quá trình tổng
hợp AND của virus. Khác với acyclovir, penciclovir không ngăn chặn việc
kéo dài chuỗi AND. Perciclovir triphosphat có ái lực với AND polymerase
của virus thấp hơn so với acyclovir triphosphat nhưng lại đạt được nồng độ cao trong nội bào.
Sự đề kháng penciclovir là do virus đột biến thymidin kinase; và có sự
đề kháng chéo với acyclovir và famciclovir. - Dược động học
Famciclovir được hấp thu qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng khoảng
70%. Thời gian bán thải trong nội bào của penciclovir triphosphat từ 7-20 giờ
và được thải trừ qua nước tiểu.
- Chỉ định: điều trị nhiễm HSV, VZV, EBV và HBV.
- Tác dụng không mong muốn: nhức đầu, buồn nôn, nôn, tiêu chảy.
- Chống chỉ định: mẫn cảm với thuốc.
3.2.3. Ganciclovir và valganciclovir - Công thức BD: Cytevan
Tên KH: 9-[1’,3’-dihydroxy-2-propoxy)methyl]guanin 14 - Tính chất:
Tinh thể kết tinh từ methanol, nhiệt độ nóng chảy 250 0C
Tinh thể monohydrat kết tinh trong nước, nhiệt độ nóng chảy 248-249 0C
Tan trong nước ở 25 0C là 4,3mg/ml, pH=7 - Tác dụng và cơ chế
Ganciclovir là dẫn xuất dạng vòng của guanosin và cầu hoạt hóa để tạo
thành dạng có dạng tính triphosphat để ức chế AND polymerase của virus và
ngăn cản quá trình kéo dài chuỗi AND của virus. Thuốc có hoạt tính ức chế
CMV, HSV, VZV và EBV in vitro. Tác dụng trên CMV mạnh gấp 100 lần so với acyclovir. - Dược động học
Ganciclovir được hấp thu qua đường tiêm tĩnh mạch, đường tiêu hóa hay
tiêm vào thủy dịch. Sinh khả dụng đường uống rất thấp. Nồng độ thuốc trong
dịch não tùy khoảng 50% nồng độ trong huyết tương. Thuốc được thải trừ qua
nước tiểu, thời gian bán thải 4 giờ và thời gian bán thải trong nội bào kéo dài từ 16-24 giờ. - Chỉ định
+ Dự phòng và điều trị viêm võng mạc do CMV trên bệnh nhân AIDS
(dạng IV). Phối hợp với foscamet làm tăng hiệu quả ngăn chặn viêm võng mạc tiến triển.
+ Dự phòng nguy cơ nhiễm CMV trên bệnh nhân AIDS (dạng IV) Phối
hợp với foscamet làm tăng hiệu quả ngăn chặn viêm võng mạc tiến triển.
+ Dự phòng nguy cơ nhiễm CMV ở bệnh nhân cấp phép cơ quan: ganciclovir IV
Sau đó ganciclovir PO hay liều cao acyclovir PO.
- Tác dụng không mong muốn: giảm bạch cầu, tiểu cầu, thiếu máu, sốt, viêm tĩnh mạch. 15
- Chống chỉ định: giảm bạch cầu, tiểu cầu nặng.
3.2.4. Cidofovir - Công thức: - Tác dụng và cơ chế
Cidofovir là chất tương tự purin, được phosphoryl hóa bởi enzym của tế
bào chủ thể tạo thành cất chuyển hóa có hoạt tính. Sau đó, dạng hoạt tính sẽ
ức chế AND polymerase của virus herpes, can thiệp vào quá trình tổng hợp
AND và ức chế sự sao chép của virus. - Dược động học
Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận. Khoảng 80 – 100% được hồi phục
dưới dạng thuốc không đổi từ nước tiểu trong vòng 24 giờ. - Chỉ định
+ Điều trị viêm võng mạc do CMV trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch.
+ Điều trị nhiễm các loại virus herpes như HSV, VZV và EBV, đặc biệt
hiệu quả trên những HSV đề kháng acyclovir.
- Tác dụng không mong muốn.
+ Nghiêm trọng: độc thận, giảm bạch cầu, toan chuyển hóa, giảm nhãn
áp. Cần phải phối hợp cidofovir và probenecid để làm giảm độc tính trên thận.
+ Rối loạn tiêu hóa, đau đầu, phát ban.
- Chống chỉ định: bệnh nhân suy thận hoặc khi dùng đồng thời các chất
gây độc thận như aminoglycosid hay amphotericin B.
- Liều dùng: do T1/2 của cidofovir dài nên dùng 1 liều/ tuần. Liều khởi
đầu IV 5mg/kg tuần, đến ngày 21 duy trì bằng liều IV 5mg/kg/2 tuần. 16
3.2.5. Foscarnet - Công thức: - Tác dụng và cơ chế
+ Tác dụng: foscarnet là dẫn xuất pyrophosphat, có tác dụng ức chế các
loại virus herpes, kể cả các chủng kháng acyclovir và HIV.
+ Cơ chế: thuốc ức chế trực tiếp enzym AND polymerase của virus
herpes hoặc enzym RT của HIV. - Dược động học
Foscarnet hấp thu kém qua đường tiêu hóa nên phải dùng đường tiêm
tĩnh mạch. Thuốc phân bố rộng rãi trong cơ thể, vào được tủy xương. Thải trừ
chủ yếu qua nước tiểu, thời gian bán thải 4-8 giờ. - Chỉ định
+ Chủ yếu điều trị viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhân suy giảm miễn
dịch và các bệnh do HSV đã kháng acyclovir.
+ Thường phối hợp với zidovudin để điều trị nhiễm HIV hoặc CMV ở bệnh nhân AIDS.
- Tác dụng không mong muốn
+ Nghiêm trọng: Suy thận (đặc biệt khi sử dụng liều cao, truyền IV
nhanh, co giật. Cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận.
+ Thiếu máu, sốt, rối loạn tiêu hóa.
- Chống chỉ định: mẫn cảm với thuốc. 17
3.2.6. Các thuốc kháng virus herpes khác: vidarabin, idoxuridin và trifluridin
- Chỉ định: viêm giác mạc do HSV, ít dùng vidarabin cho BN nhiễm HSV hay VZV nặng.
- Tác dụng không mong muốn: kích ứng mắt, nhạy cảm với ánh sáng.
- Chống chỉ định: nhạy cảm với thuốc. - Dạng bào chế
+ Idoxuridin có độc tính cao nên không dùng đường toàn thân.
+ Trifluridin thường dùng dạng thuốc nhỏ mắt.
4. Thuốc kháng virus cúm
4.1. Đại cương về bệnh cúm
4.1.1. Định nghĩa
Cúm là một bệnh truyền nhiễm cấp tính lây theo đường hô hấp, do các
virus cúm A, B, C gây nên. Bệnh khởi phát đột ngột bằng sốt cao, nhức đầu,
đau mỏi toàn thân và những dấu hiệu hô hấp, dễ dẫn đến viêm phổi, tỷ lệ tử vong cao.
4.1.2. Virus gây bệnh
Virus cúm thuộc họ Orthomyxovirus, có hình cầu, đôi khi hình sợi, kích
thước khoảng 800-100mm. Dễ bị tiêu diệt ở nhiệt độ thông thường và tia cực
tím, chịu đức tốt ở nhiệt độ thấp.
4.1.3. Nguồn bệnh
Trong thời gian có dịch thì người bệnh là nguồn bệnh.
- Đối với cúm gia cầm H5N1 thì gia cầm là nguồn lây bệnh.
- ngoài vụ dịch thì nguồn dự trữ virus cúm A là động vật.
4.1.4. Đường lây
- Lây trực tiếp giữa người với người bằng đường hô hấp qua các hạt
nước bọt và dịch mũi họng nhỏ li ti mang nhiều virus cúm. 18
- Lây trực tiếp từ gia cầm sang người: ở những địa phương có dịch cúm
gia cầm, khả năng lây truyền trực tiếp từ gia cầm, các sản phẩm từ gia cầm sang người rất cao.
4.2. Các thuốc kháng virus cúm thường dùng
4.2.1. Amantadin và rimantadin - Tác dụng và cơ chế. + Tác dụng
.Amantadin có tác dụng ức chế đặc hiệu sự sao chép của virus Influenza
A và Rubella. Nồng đồ ức chế từ 0,03 – 1 g / mL .
. Rimatadin là dẫn suất  -methyl của amantadin, có tác dụng tương tự
amantadin nhưng hoạt tính mạnh gấp 4-10 lần.
+ Cơ chế: thuốc ức chế sự thoát vỏ của virus Influenza A bằng cách khóa
protein M2 là protein giúp virus thoát vỏ, làm cho virus không truyền được
các vật liệu di truyền vào tế bào chủ để thực hiện sao chép. - Dược động học
Cả hai loại thuốc đều hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Amantadin phân
bố rộng khắp cơ thể và xâm nhập nhanh vào hệ thần kinh, trong khi đó
rimantadin lại không qua được hàng rào máu não. Amantadin ít chuyển hóa,
còn rimantadin lại được chuyển hóa ở gan. Các thuốc đều thải trừ qua thận,
thời gian bán thải của amantadin là 12 – 18 giờ, còn rimantadin là 24 – 36 giờ.
- Chỉ định: Phòng và điều trị bệnh cúm do Influenza A. Ngoài ra,
amantadin còn được dùng để điều trị bệnh Parkinson.
- Tác dụng không mong muốn.
+ Nghiêm trọng: rối loạn thần kinh, tâm thần (chóng mặt, ảo giác, động kinh,…).
+ Hạ huyết áp thế đứng, phùng mạch ngoài biên, rối loạn tiêu hóa.
+ Độc với bào thai, có thể gây quái thai. 19