Tóm tắt lý thuyết - Môn Dược lý | Đại học Y dược Cần Thơ
Đại học Y dược Cần Thơ với những kiến thức và thông tin bổ ích giúp các bạn định hướng và học tập dễ dàng hơn. Mời bạn đọc đón xem. Chúc bạn ôn luyện thật tốt và đạt điểm cao trong kì thi sắp tới.
Preview text:
Bạch Thái Dương YC K45
BÀI 4. THUỐC GÂY MÊ
UỐC GÂY MÊ HÔ HẤP
THUỐC GÂY MÊ TĨNH MẠCH
1. Halothan: độc tính trên gan, ít sử dụng
1. Barbiturat: Natrithiobental, Methohexital, Thiamylat
2. Enfluran: sử dụng phổ biến, thay thế halothan
2. Benzodiazepin: Diazepam, Lorazepam, Midazolam
3. Nitrous oxid: dùng giảm đau trong nhổ răng 3. Etomidat
4. Isofluran: ít độc tính, sử dụng nhiều, đắt tiền
4. Opioid: Fentanyl, Sulfentanyl, Alfentanyl
5. Sevofluran 5. Ketamin
6. Desfluran 6. Propofol
Làm mất ý thức và mọi cảm giác
Liều điều trị không ảnh hưởng đến hô hấp, tuần hoàn Phục hồi hoàn toàn
Đường hô hấp, đường tĩnh mạch
1. Tiêu chuẩn thuốc gây mê
Khởi phát nhanh, êm dịu, phục hồi nhanh
Nhanh chóng đạt độ mê sâu
Khoảng cách an toàn rộng
Giãn cơ thích hợp cho phẫu thuật
Liều sử dụng không gây độc
Tác động: thuốc gây mê ức chế từ vỏ não, tiểu não, tủy sống đến trung tâm hành tủy Biểu hiện
An thần, suy giảm ý thức
Giảm tuần hoàn, hô hấp, giãn cơ
Mất phản xạ, mất hoàn toàn ý thức và cảm nhận
2. Các giai đoạn gây mê
Giảm đau: Ức chế trung khu trên vỏ não, đáp ứng với kích thích đau giảm
Kích thích: Ức chế tại vỏ não, làm mất sự ức chế vỏ não đối với trung tâm vận động dưới vỏ nên bệnh nhân ở trạng thái
kích động, hung hăng, nôn
Phẩu thuật: Ức chế dưới vỏ não và tủy sống gây mất ý thức, mất phản xạ hô hấp đều, ngừng cử động mắt, sau đó hô hấp nông dần
Liệt hành tủy: ức chế trung khu hô hấp và vận mạch hành tủy, liệt hô hấp hoàn toàn gây ngừng hô hấp, ngừng tim
3. Cơ chế tác động
Giảm đau: do tế bào sừng lưng tủy sống rất nhạy cảm thuốc gây mê, làm giảm dẫn truyền cảm giác theo đường tủy- đồi thị
Kích thích: ức chế nơron ức chế, kích thích nơron kích thích
Phẩu thuật: suy nhược cấu trúc lưới truyền lên, ức chế phản xạ tủy, gây giãn cơ
Liệt hành tủy: liều độc tác dụng trên trung khu hô hấp và vận mạch ở hành tủy
Thời gian gây mê thay đổi theo liều, khi ngừng sử dụng các giai đoạn ức chế sẽ hết và chức năng được phục hồi
Nếu tiếp tục đưa thuốc vào, quá liều gây liệt hành tủy, ức chế hoàn toàn trung tâm hô hấp dẫn đến tử vong PHÂN LOẠI
GM hô hấp: thể lỏng dễ bay hơi hoặc khí, đưa vào qua đường hô hấp, hấp thu nhanh, dễ sử dụng, dễ chỉnh liều
GM tĩnh mạch: tan trong nước, đưa thuốc qua tĩnh mạch, khởi mê nhanh, thời gian ngắn, ít giảm đau, ít giãn cơ
Thuốc gây mê hòa loãng trong không khí phổi
Cần thời gian đạt được sự cân bằng nồng độ thuốc trong phế nang, tùy thuộc áp lực riêng phần của thuốc và sự hô hấp
vào máu thần kinh trung ương
Tính thấm màng phế nang: phổi có diện tích lớn, tính thấm rất lớn, song có nhiều dịch tiết
Toàn bộ máu trong cơ thể qua phổi trong hơn 1 phút cho nên thời gian tiếp xúc máu với không khí hô hấp rất ngắn, do đó
tốc độ khuyếch tán của thuốc gây mê đóng vai trò quan trọng
4. Dược động học
Thuốc gây mê vào phổi, sang máu, đến não gây tác dụng
Thuốc thấm vào não nhanh, khi thải trừ thuốc trong não cũng giảm nhanh hơn các phần khác trong cơ thể
Hệ số máu/khí càng lớn: cảm ứng và phục hồi chậm
Hệ số dầu/ khí càng cao: tích tụ nhiều trong mô mỡ, nên phục hồi chậm
Thuốc gây mê hô hấp đào thải qua phổi, thuốc gây mê tĩnh mạch đào thải qua phổi và một phần qua nước tiểu Tai biến
Hô hấp: co thắt thanh quản, tăng tiết dịch hô hấp, ngất do ngừng hô hấp phản xạ
Tim mạch: ngất do ngừng tim phản xạ, rung tâm thất, hạ huyết áp
Tiêu hóa: nôn làm nghẽn đường hô hấp
Bạch Thái Dương YC K45 1
Bạch Thái Dương YC K45
THUỐC GÂY MÊ HÔ HẤP
1. Halothan: độc tính trên gan, ít sử dụng
2. Enfluran: sử dụng phổ biến, thay thế halothan
3. Nitrous oxid: dùng giảm đau trong nhổ răng
4. Isofluran: ít độc tính, sử dụng nhiều, đắt tiền
5. Sevofluran
6. Desfluran 1. Halothan
Thuốc bay hơi và hấp thu ở phế nang
Ít tan trong máu nên thuốc trong máu/thuốc trong phế nang cân bằng nhanh
80% thải trừ qua phổi, còn lại thải trừ qua thận
Ái lực cao với lipid nên tỉnh chậm Ưu điểm
Không gây kích ứng, mùi dể chịu
Hoạt tính gây mê tương đối cao, kiểm soát tốt
Cảm ứng nhanh, êm dịu, phục hồi nhanh
Ức chế tiết dịch, nước bọt, dịch phế quản Nhược điểm
Giảm đau, giãn cơ kém
Khoảng cách an toàn hẹp
Chậm nhịp tim, do phản xạ đối giao cảm, phòng bằng atropin
Hạ huyết áp: tùy theo liều dùng do tác dụng ức chế trực tiếp co bóp tim (giảm nồng độ canxi nội bào)
Giãn cơ vân yếu, giãn cơ trơn mạnh
Tăng lưu lượng máu não (không dùng khi tăng áp lực nội sọ)
Tạo ra chất chuyển hóa gây độc cho tế bào gan, khi dùng lập lại
Ngầy ngật, khó chịu khi tỉnh Chỉ định
Thuốc gây mê hô hấp tác dụng nhanh, dùng cho mọi lứa tuổi
Gây mê dùng được trong phẫu thuật ngắn và dài
Chống chỉ định
Không dùng trong gây mê sản khoa Suy tim, gan, thận Hạ huyết áp
Không dùng lập lại dưới 3 tháng Cách dùng
Khởi mê bằng N2O và oxy 1.5-2%
Halothan duy trì mê nồng độ 0.5-1% 2. Enfluran Ưu điểm
Cảm ứng nhanh, êm dịu, phục hồi nhanh
Chuyển hóa qua gan kém, nên ít độc gan
Ít gây loạn nhịp tim, buồn nôn, nôn
Giãn cơ đủ cho phẩu thuật Nhược điểm Ức chế hô hấp
Huyết áp giảm phần lớn là do giãn mạch
Có nguy cơ gây co giật giống động kinh: với nồng độ cao có thể xuất hiện cơn giật run, co cứng cơ mặt, cơ chi
Cách dùng và liều dùng
Khởi mê: dùng chung với oxy và N2O nồng độ từ 0,5% tăng từ từ, tối đa đến 4%
Duy trì mê: nồng độ 0.5-2%
Kết thúc phẩu thuật đưa về nồng độ 0,5% 3. N2O Ưu điểm Ít độc tính
Êm dịu, phục hồi nhanh
Không gây kích ứng, giảm đau mạnh
Không gây nôn, không ức chế hệ tim mạch
Tăng nhẹ huyết áp, dùng tốt cho người huyết áp thấp Nhược điểm
Gây mê yếu, không giãn cơ
Buồn nôn, nôn hậu phẫu
Khởi mê chậm, dể gây “ngạt” tế bào (do thiếu oxy, còn gọi là chứng thanh bì)
Bạch Thái Dương YC K45 2
Bạch Thái Dương YC K45
Có nguy cơ suy tủy khi dùng lâu dài
Cách dùng, liều dùng
Nồng độ gây mê 40% O2, 50% N2O. N2O được đào thải nhanh sau khi ngưng sử dụng 1- 2 phút
Muốn gây mê phải phối hợp các thuốc gây mê khác như halothan, enfluran 4. Isofluran
Dùng khởi mê và duy trì mê, tỉnh nhanh
Làm giảm trương lực co thắc phế quản nên dùng được cho người hen phế quản
Giãn cơ đủ cho phẫu thuật vùng bụng, cần sâu hơn dùng liều nhỏ thuốc giãn cơ Ưu điểm
Cảm ứng nhanh, êm dịu, phục hồi nhanh
Liều gây mê thấp, ổn định nhịp tim
Giãn cơ đủ cho phẩu thuật Ít độc cho gan, thận Nhược điểm
Gây hạ huyết áp, huyết áp không ổn định
Ức chế hô hấp. Biểu hiện sốt cao ác tính, có thể thấy tăng CO2 máu, nhịp nhanh, xanh tím
Tăng dịch phế quản, gây phản xạ ho
Co thắt thanh quản. Rối loạn chức năng gan
Cách dùng, liều dùng
Khởi mê: liều ban đầu là 0.5% nên sử dụng thêm barbiturat tác dụng ngắn hoặc ketamin, propofol
Duy trì mê ở nồng độ 1-2.5% dùng đồng thời với N2O và oxy 5. Sevofluran Ưu điểm Giãn cơ tốt
Cảm ứng nhanh, êm dịu Không hăng cay
Không kích thích hô hấp Nhược điểm
Gây hạ huyết áp, loạn nhịp
Ức chế tim và hô hấp tùy liều dùng
Trẻ em có thể thấy nôn, buồn nôn, kích động
Quá liều phải ngưng thuốc ngay và phải thông khí đường thở
Cách dùng, liều dùng
Dùng khởi mê tùy theo tuổi
Duy trì mê từ 0.5-3% có hoặc không có N2O
Do tan ít trong máu nên đạt nồng độ trong phế nang nhanh 6. Desfluran Ưu điểm
Tác dụng mạnh, dùng gây mê trước hoặc trong quá trình phẫu thuật
Liều thấp, dùng đơn độc hoặc kết hợp thuốc gây mê khác
Phục hồi nhanh, duy trì mê 10% ban đầu Nhược điểm
Rất hăng cay, kích thích khí quản
Gây hạ huyết áp, loạn nhịp, ức chế hô hấp Rất bay hơi
Không dùng cho sốt cao ác tính hoặc tăng áp lực nội so
THUỐC GÂY MÊ TĨNH MẠCH
Khởi phát nhanh
Rất tan trong lipid nên qua hàng rào máu não nhanh
Phân phối nhanh đến mô có lưu lượng máu cao (não, tim, gan, thận) Tác dụng ngắn hạn
Chuyển hóa chậm nhưng do tái phân phối đến mô có lưu lượng máu thấp (mỡ, cơ vân) nên nồng độ trong não giảm nhanh Lưu lượng tim
Lưu lượng tim giảm (suy tim sung huyết, người già): máu đến não tăng nên giảm liều thuốc
Lưu lương tim tăng, tăng liều thuốc gây mê
Thời gian bán thải: Thời gian bán thải dài nếu tiêm tĩnh mạch nhiều lần, gây tích tụ trong cơ vân, mô mỡ nên bệnh nhân
tỉnh chậm vì vậy cần duy trì mê bằng thuốc gây mê có thời gian bán thải ngắn
1. Barbiturat: Natrithiobental, Methohexital, Thiamylat
2. Benzodiazepin: Diazepam, Lorazepam, Midazolam 3. Etomidat
Bạch Thái Dương YC K45 3
Bạch Thái Dương YC K45
4. Opioid: Fentanyl, Sulfentanyl, Alfentanyl 5. Ketamin 6. Propofol 1. Barbiturat Ưu điểm
Tác dụng mạnh, nhanh, ngắn hạn
Không gây tiết dịch, ít ối mữa
Làm giảm chuyển hóa và sử dụng oxy ở não nên không làm tăng áp lực nội sọ, dùng được cho người bệnh nhân phù não Nhược điểm
Chuyển hóa chậm, tích tụ nhiều mô mỡ kéo dài tác dụng khi dùng lặp lại
Không giảm đau, giãn cơ kém
Khoảng cách an toàn hẹp
Cách dùng và liều dùng
Dùng một mình trong phẫu thuật ngắn
Khởi mê nhanh, sau đó dùng thêm thuốc khác kéo dài thời gian tác dụng 2. Benzodiazepin
Tác dụng trên thần kinh tùy liều: an thần, chống co giật, giãn cơ, gây mê
Ức chế nhẹ tuần hoàn, hô hấp nên dùng được cho người suy tim
Không giảm đau, giãn cơ kém 3. Etomidat
Chỉ định: khởi mê, gây mê ngắn, không giảm đau
IV 0,3mg/kg duy trì mê 5 phút, nên cần phối hợp thuốc gây mê hô hấp
Ổn định hô hấp và duy trì được lưu lượng tim
Tiêm IV chậm, ngoài tĩnh mạch gây đau
Thường dùng phẫu thuật mắt (giảm áp lực nhãn cầu)
Phẫu thuật thần kinh (giảm áp lực nội sọ)
Phẩu thuật tim (ít tác dụng tim)
Gây co giật (diazepam) buồn nôn, tăng tiết nước bọt ( ) properidol 4. Opioid
Phối hợp thuốc khác giảm đau mong muốn
Phẩu thuật tim (ít tác dụng trên tim)
Phối hợp Droperidol dùng cho các phẩu thuật nhỏ, an toàn thích hợp cho người cao tuổi và người bệnh năng
Thường Fenanyl dùng dạng miếng dán hoặc tiêm IV trong gây mê (tiền mê)
Quá liều gây suy hô hấp, cần phải hỗ trợ hô hấp, tháo miếng dán, dùng thêm chất đối vận Naloxon
Tác dụng phụ: nôn, hạ huyết áp, chậm nhịp, ban đỏ, ngứa, tăng áp lực nội sọ 5. Ketamin
Ketamin có tác dụng gây mê phân lập do cắt đứt chọn lọc những con đường hội tụ ở não, thuốc gây dịu thần kinh và làm
mất trí nhớ trong đó người bệnh vẫn có vẻ tỉnh nhưng cách biệt với môi trường, bất động và không cảm thấy đau.
Gây mê để chẩn đoán hay phẫu thuật ngắn mà không yêu cầu phải giãn cơ
Cắt bỏ mô hoại tử, ghép da ở người bị bỏng, và các phẫu thuật nông khác.
Các kỹ thuật chẩn đoán thần kinh như bơm hơi chụp não, chụp não thất, làm tủy đồ và chọc ống sống.
Dùng trong các kỹ thuật chẩn đoán và mổ mắt, tai, mũi, kể cả nhổ răng.
Các kỹ thuật chỉnh hình như nắn xương kín, đóng đinh xương đùi, cắt cụt và sinh thiết.
Soi đại tràng sigma tiểu phẫu thuật hậu môn và trực tràng, cắt bao quy đầu.
Các thao tác đặt catheter vào tim.
Mở lấy thai, thuốc gây cảm ứng mê khi không bị tăng huyết áp.
Gây mê ở người hen, hoặc làm giảm thiểu những nguy cơ bị cơn co thắt phế quản hay cần phải gây mê ngay khi đang bị co thắt phế quản.
Ưu, nhược điểm
Thuốc gây mê hoàn toàn
Khi tỉnh hay kêu la, ảo giác
Tăng nhịp tim, tăng lưu lượng tim, tăng huyết áp
Tăng lưu lượng não, tăng áp lực nội sọ
Ối mữa, đổ mồ hôi, ban đỏ run
Thường dùng tác dụng giảm đau
Vì tăng áp lực dịch não tủy khi gây mê bằng ketamin, nên cần lưu ý đặc biệt đối với những người bệnh có áp lực dịch não
tủy tăng trước khi gây mê.
Nên tiêm tĩnh mạch trong thời gian 60 giây, nhanh hơn có thể gây hiện tượng suy hô hấp tạm thời hoặc ngừng thở.
Trong các phẫu thuật có gây đau nội tạng, nên dùng ketamin phối hợp với một thuốc giảm đau nội tạng.
Bạch Thái Dương YC K45 4
Bạch Thái Dương YC K45
Có một số biện pháp có thể làm giảm các phản ứng cấp:
Uống trước Lorazepam 4mg hoặc Diazepam 10mg. Tiêm tĩnh mạch Diazepam 0,15 - 0,3mg/kg vào cuối thời gian gây
mê hay Midazolam 125 mg/kg 3 phút trước lúc khởi mê.
Dùng Glycopyrolat thay cho Atropin hoặc Scopolamin trong tiền mê
Cách dùng và liều dùng Khởi mê
Duy trì mê bằng ½ liều khởi mê
Dùng truyền tĩnh mạch: dùng 500mg pha trong 500ml NaCl hoặc glucose đẳng trương
Khởi mê truyền 120-150 giọt/ phút
Duy trì mê tùy từng bệnh nhân
Các thuốc gây mê Enfluran, Halothan, Isofluran có thể kéo dài thời gian thải trừ của Ketamin. Khi dùng phối hợp với
các thuốc này có thể làm chậm sự hồi phục của người bệnh sau gây mê.
Các thuốc chống cao huyết áp hay ức chế thần kinh trung ương có thể làm tăng nguy cơ hạ huyết áp và/hoặc ức chế hô
hấp khi dùng kết hợp với ketamin
Chất gây ảo giác, tổng hợp 1962,
Năm 1970 FDA cho phép sử dụng trên người
Mỹ sử dụng giảm đau và an thần cho binh lính
Không kê đơn để giảm đau, an thần sau chấn thương, lo lắng, trầm cảm
FDA cho sử dụng làm thuốc chống trầm cảm, cho hiệu quả sớm sau vài giờ, vài ngày nên dùng trong trầm cảm nặng có dấu hiệu tự sát 6. Propofol
Ưu, nhược điểm
Khởi mê nhanh, phục hồi nhanh, không có dư âm khó chịu
Hạ huyết áp (30%), ít ảnh hưởng trên tim
Giảm lưu lượng máu não, giảm áp lực nội sọ
Không tổn thương gan, thận
Quá liều gây suy hô hấp hoàn toàn
Không dùng cho trẻ em dưới 3 tuổi
Cách dùng, liều dùng
Dùng một mình trong phẫu thuật ngắn, dùng khởi mê và duy trì mê
Các phẫu thuật kéo dài phải phối hợp các thuốc gây mê khác
An thần gây ngủ trong chăm sóc đặc biệt THUỐC TIỀN MÊ
Làm giảm lo lắng bồn chồn, khởi mê dễ dàng
Làm tăng tác dụng thuốc mê không hoàn toàn
Làm giảm liều thuốc mê
Làm giảm tác dụng phụ Thuốc giảm đau Thuốc an thần Thuốc kháng histamin Thuốc kháng cholinergic
Bạch Thái Dương YC K45 5
Bạch Thái Dương YC K45
BÀI 5. THUỐC GÂY TÊ Định nghĩa
Các thuốc gây tê là thuốc có khả năng ức chế chuyên biệt và tạm thường xung động thần kinh từ ngoại vi về trung
ương, làm mất cảm giác (cảm giác đau, nóng, lạnh) của một vùng cơ thể nơi đưa thuốc. Liều cao, thuốc ức chế cả chức năng vận động.
Các thuốc gây tê ngăn chặn sự dẫn truyền XĐTK tại mô thần kinh mà nó tiếp xúc, với nồng độ thích hợp
Thời gian tiềm phục và thời gian tác dụng
Thời gian tiềm phục
Thời gian tác dụng: dài hay ngắn phụ thuộc vào
Tốc độ bị khử tại nơi tiếp xúc.
Tốc độ phân hủy sau khi được hấp thu vào máu và qua gan.
Ảnh hưởng của thuốc co mạch phối hợp.
Những đặc tính của một thuốc gây tê
Không gây tổn thương mô thần kinh.
Có hiệu ứng gây tê chuyên biệt, độc tính toàn thân thấp.
Có hiệu quả tê bất kỳ gây tê bằng đường nào.
Thời gian tiềm phục càng ngắn càng tốt.
Thời gian tác dụng vừa đủ thao tác kỹ thuật.
Mức độ gây tê phải đủ sâu
Không gây kích ứng hay quá mẩn. CẤU TRÚC Nhân thơm Chuỗi trung gian Amin Kỵ nước Dây nối Ankyl Ưa nước Cầu nối : Ester: - CO – O - Amid: - NH – CO - Ceton: - CO - Ete: - O -
Nhóm không phân cực thân dầu thường là nhân thơm, có ảnh hưởng đến sự khuyếch tán và hiệu lực tác dụng gây tê.
Nhóm phân cực thân nước thường là nhóm amin bậc 3 (-N=) hoặc bậc 2 (-N-), qui định tính tan trong nước và sự ion
hóa của dược phẩm
Chuỗi trung gian gồm:
Dây Ankyl có 4-6 nguyên tử carbon (dài 6-9nm), ảnh hưởng đến độc tính, chuyển hóa và thời gian tác dụng của thuốc.
Cầu nối mang các nhóm chức khác nhau sẽ bị thủy phân nhanh hay khó bị thủy phân trong máu và gan, ảnh hưởng lên
thời gian tác dụng dài hay ngắn. PHÂN LOẠI Theo nguồn gốc:
Chiết suất từ thiên nhiên: Cocain
Tổng hợp: Procain, Lidocain
Theo cấu tạo hóa học: Theo đường nối giữa nhóm amin và nhân thơm.
Nhóm ester (-CO-O-)
Ester của acid benzoic: Cocain
Ester của PABA: Procain, Tetracain.
Nhóm amid (-NH-CO-): Lidocain, Dibucain, Mepivacain, Bupivacain, Etidocain, Prilocain.
Nhóm ether (-O-): Pramoxime (Tronothane)
Nhóm cetone (-CO-): Dyclonine (Dyclone)
Các nhóm khác, không thuộc cấu trúc chung:
Các dẫn xuất phenetidin: Phenacain Tinh dầu: Eugenol
Ethyl chloride (C2H5-Cl): Kélène
Đặc tính base yếu của dược phẩm gây tê
Bạch Thái Dương YC K45 6
Bạch Thái Dương YC K45
Do có nhóm amin nên thuốc là một baz yếu, có tính nhận H . +
Có thể sử dụng các thuốc gây tê ở hai dạng thuốc
Dạng B: Dạng baz hay dạng không ion hoá, dễ khuyếch
tán qua da và niêm mạc; được dùng làm thuốc gây tê bề mặt.
Dạng BH+: Dạng muối hoà tan trong nước hay dạng ion hoá, dùng cho đường tiêm (thường dưới dạng muối HCl)
Trong cơ thể, thuốc sau khi hấp thu sẽ tồn tại:
a. Dạng baz nguyên trạng (dạng B): Thấm được qua các hàng rào màng tế bào để đi đến các receptor.
b. Dạng cation (dạng BH+): Dưới tác dụng của các dung dịch đệm ở pH sinh lý, muối này có thể chuyển một phần sang
dạng baz tự do, theo phương trình sau (R + -
1,R2,R3)NH Cl + NaHCO3 (R
1,R2,R3)N + NaCl + H2CO3 c. Trên receptor:
Dạng baz có thể chuyển sang dạng cation theo phương trình sau: (R +
1,R2,R3)N + H2O (R 1,R2,R3)NH + OH-
Dạng BH là dạng hoạt động chủ yếu ở vị trí receptor, thể hiện sự tương tác ưu tiên hơn lên recep + tor ở kênh Na+
Quá trình thâm nhập của thuốc tê qua màng tế bào để gắn vào receptor
Phương trình Henderson – Hasselbalch
Tác dụng của thuốc gây tê phụ thuộc vào sự hình thành tỷ lệ BH+/B trong cơ thể hay trong các tổ chức.
Tỷ lệ tương đối của BH /B + bị chi phối bởi: pKa của thuốc.
pH của các dịch trong cơ thể.
Tương ứng với phương trình Henderson-Hasselbalch: [BH+] [phần ion hoá] pKa= pH + log = pH + log [B] [phần không ion hoá]
pKa: Hằng định, trong khoảng 8-9.
Có 2 trường hợp xảy ra: 1. pH log[BH ]/[B] + [BH
+] hoặc [B]
Thuốc chủ yếu ở dạng [B], dễ được hấp thu hơn qua màng tế bào. 2. pH log[BH ]/[B] + [BH
+] hoặc [B]
Thuốc chủ yếu ở dạng [BH ]
+ , ít được hấp thu hơn. Trên thực tế:
Khi pH thay đổi trong khoảng 7.2 9.6: hiệu ứng gây tê vẫn xảy ra.
Mô bình thường với pH sinh lý: có khoảng 5-20% dược phẩm ở dạng
B. Tỷ số này tuy nhỏ nhưng đủ để thuốc khuyếch tán qua mô liên kết
Các vùng viêm, pH khoảng 5.05.5: Hầu hết dược phẩm ở dạng BH+, chỉ có khoảng 0.01% – 0.1% ở dạng B. Trong môi
trường với pH này, hiệu ứng gây tê của dược phẩm bị giảm hoặc mất hẳn.
Cơ chế tác động của dược phẩm gây tê
Các thuốc gây tê ngăn chặn sự phát sinh và dẫn truyền xung động thần kinh tại màng tế bào bằng cách ngăn chặn sự
tăng tính thấm của màng tế bào đối với ion Na+, dẫn đến việc màng tế bào không khử cực được nên sự dẫn truyền xung
Bạch Thái Dương YC K45 7
Bạch Thái Dương YC K45
động thần kinh không thực hiện được. Tác động này là do các thuốc gây tê tác động trực tiếp lên các kênh ion Na phân + bố trên màng tế bào
Tương tác xảy ra giữa thuốc với các receptor nằm ở gần phần cuối bên trong nội bào của kênh Natri điện thế.
Sự tương tác xảy ra dẫn đến sự ngăn chặn dòng Na đi từ ngoại bào vào. +
Khi dòng ion Na bị +
ngăn chặn khắp trên chiều dài tới hạn của sợi thần kinh thì sự dẫn truyền ngang qua các vùng bị chi
phối bởi sợi thần kinh này sẽ không thể có được (sự thành lập điện thế động bị hủy bỏ).
Tác dụng ngăn chặn Na đi vào của các dược phẩm gây tê được giải thích bằng các giả thuyết như sau: +
Thuốc sẽ chẹn lối đi vào của dòng ion Natri bằng cách xâm nhập vào bên trong kênh ion theo con đường thân dầu
hoặc thân nước. Khi gắn lên Receptor tại kênh Natri điện thế, các dược phẩm gây tê sẽ:
Hoạt động như một chất chẹn, nút kín kênh Natri lại, ngăn chặn một cách vật lý học sự thẩm thấu của ion Na+.
Gắn kết lên protein cấu tạo của kênh Natri điện thế, làm biến dạng đi cấu trúc của kênh ion trên một phạm vi đủ
không cho phép sự xuyên thấm của ion Natri từ ngoài vào.
Các dược phẩm gây tê làm tăng khả năng gắn kết ion Ca2+ lên màng tế bào thần kinh, dẫn đến việc làm biến đổi điện
thế bề mặt màng tế bào. Điện tích (+) của ion Ca sẽ làm tăng ngưỡng điện thế kích thích cần có để mở kênh Natri.
Các dược phẩm gây tê cũng có thể ngăn chặn được hoạt động của kênh Kali điện thế, nhưng sự tương tác này đòi
hỏi phải có những nồng độ cao của thuốc.
HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ
Hiệu ứng gây tê tại chỗ
Tác động của thuốc không chỉ trên sự mất đi của cảm giác, mà còn cả trên chức năng vận động và tự chủ.
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng gây tê tại chỗ của một dược phẩm gây tê:
Đặc tính về cấu trúc. Ảnh hưởng của pH. Tần số kích thích
Tính nhạy cảm của sợi thần kinh
Tính nhạy cảm của sợi thần kinh:
Kích thước của sợi thần kinh. Dạng giải phẫu. Vị trí giải phẫu.
Độ dài tới hạn của những sợi trục được tiếp xúc trực tiếp với dược phẩm
Hiệu ứng gây tê thông thường xảy ra theo thứ tự:
Cảm giác đau mất trước.
Kế đến cảm giác về nhiệt độ (nóng, lạnh) và xúc giác.
Cuối cùng có thể làm mất chức năng về vận động và giao cảm.
Có thể kéo dài tác động gây tê tại chỗ bằng cách phối hợp với thuốc co mạch.
Các chất co mạch được chọn lựa sử dụng nhằm:
Làm giảm tốc độ hấp thu thuốc vào máu nên làm tăng hiệu quả gây tê tại chỗ và giảm đi độc tính trên toàn cơ thể.
Giảm chảy máu trong phẫu thuật.
Các thuốc co mạch có thể gây những phản ứng bất lợi:
Làm chậm vết thương đang lành da.
Gây phù hay hoại tử các mô.
Một số phản ứng xấu khác như: tim đập nhanh, hồi hộp, đau thắt ngực
Các thuốc co mạch thường dùng cho phối hợp là:
Epinephrine (Adrenaline): 1/200.000, 1/100.000.
Phenylephrine (Neo Synephrine): 1/2.500
Nor epinephrine: 1/100.000, 1/50.000
Nordedrine (Cobefrin, Corbasil): 1/10.000
Levonordelin (Neo cobefrin): 1/20.000
Hiệu ứng trên hệ thần kinh trung ương Xảy ra sau khi hấp thu
Gây kích thích CNS ngắn: bồn chồn, run, co giật cấp.
Tiếp theo là sự ức chế trầm trọng CNS, có thể gây tử vong do suy hô hấp. Là thời điểm nồng độ đạt cao nhất trong máu.
Lidocain, procain có thể gây ra sự mất ý thức.
Cocain: kích thích mạnh trên CNS gây hưng phấn các trung khu về tinh thần, cảm giác và vận động.
Ở liều thấp: tạo cảm giác sảng khoái, mất mệt mỏi, gia tăng trí tưởng tượng, ảo giác; nên dễ bị lạm dụng.
Sử dụng lâu ngày gây nghiện.
Hiệu ứng trên tiếp hợp thần kinh cơ và synapse hạch
Tác dụng hiệp đồng với Curare.
Tác động đối kháng với Physostigmine.
Do cạnh tranh không đối kháng với Acetylcholin trên các receptor nằm trên kênh ion, làm giảm việc truyền tín hiệu ở
thần kinh-cơ do Acetylcholin đảm nhiệm.
Hiệu ứng trên hệ tim mạch
Bạch Thái Dương YC K45 8
Bạch Thái Dương YC K45
Vị trí tác động là cơ tim. Xảy ra khi:
Thuốc đạt nồng độ cao trong máu.
Những hiệu ứng trên CNS đã xảy ra. Hiệu ứng này do:
Tác động trực tiếp của thuốc trên tim và màng tế bào cơ trơn.
Tác động gián tiếp của thuốc qua các dây thần kinh tự chủ.
Hiệu ứng giống Quinidine:
Thuốc ngăn chặn hoạt động kênh Natri của tim:
Dạng BH+: Ở ngoài cơ tim làm suy yếu hoạt động tạo nhịp nút xoang tim, gây tăng ngưỡng kích thích và kéo dài thời gian dẫn truyền.
Dạng B: Khuyếch tán vào cơ tim, làm suy giảm cường độ của lực bóp cơ tim.
Tạo được hiệu ứng giống Quinidine, dùng điều trị loạn nhịp tim: Lidocain.
Procainamide: Dạng amid của procain, hạn chế được sự biến dưỡng nhanh trong máu và tác dụng kích thích trên CNS của procain. Hạ huyết áp
Thuốc làm giảm lực co bóp cơ tim nên gây giãn các tiểu động mạch, làm hạ huyết áp. Trụy tim mạch và tử vong có thể xảy
ra ở liều lớn, nhất là khi phối hợp với Epinephrin.
Cocain: Gây tăng huyết áp, thúc đẩy chứng loạn nhịp tim do phong toả sự tái hấp thu lại Norepinephrine tại sợi hậu hạch trực giao cảm.
Bubivacain: Độc tính trên tim cao hơn thuốc khác, nhất là khi IV có thể gây trụy tim mạch.
DƯỢC ĐỘNG HỌC: các thuốc gây tê loại amid
Phân bố rộng khắp cơ thể sau khi hấp thu. Trong máu, liên kết chủ yếu với α1-acid glycoprotein.
Tích trữ ở mô mỡ.
Bị phá hủy bởi hệ thống enzym lưới nội chất của gan và đào thải ra nước tiểu. Độc tính loại amid xảy ra cao trên những
bệnh nhân có thương tổn về gan.
Tốc độ chuyển hoá ở gan xảy ra theo thứ tự:
Prilocain (nhanh nhất) > Etidocain > Lidocain > Mepivacain > Bupivacain.
Các thuốc gây tê loại ester
Bị thủy phân nhanh chóng bởi esterase trong máu là Butyryl cholinesterase, làm mất đi hoạt tính nên T1/2 trong máu của thuốc rất ngắn.
Chỉ định điều trị
Lựa chọn thuốc gây tê cho một thủ thuật thường dựa vào khoảng thời gian tác dụng cần có:
Procain, Chloroprocain có hoạt tính ngắn.
Lidocain, Mepivacain, Prilocain, Cocain có tác động trung bình.
Tetracain, Bupivacain, Etidocain có thời gian tác dụng dài.
Hiệu lực gây tê của thuốc có thời gian tác dụng ngắn và trung bình có thể được kéo dài bằng : Gia tăng liều dùng.
Phối hợp thêm một chất co mạch.
Thời gian tiềm phục có thể được làm nhanh hơn bằng việc sử dụng các dung dịch dược phẩm đã được bảo hoà với Carbondioxide.
Chống chỉ định:
Không tiêm vào vùng viêm, nhiễm trùng.
Cẩn thận với thuốc tê có phối hợp thuốc co mạch; không đưa vào các mô được nuôi dưỡng bằng mạch máu tận cùng vì có
thể gây hoại tử do co mạch. Độc tính
Phần lớn do biến động về nồng độ quá mức trong máu. Cũng có thể do đáp ứng quá mẩn hay dị ứng của bệnh nhân .
1. Độc tính do quá liều:
Thường gặp khi thuốc được hấp thu nhiều vào máu trong một thời gian ngắn.
Bắt đầu bằng giai đoạn kích thích ngắn: gây buồn nôn, mạch chậm, HA hơi tăng. Mức độ nặng hơn có thể gây co cơ, co
giật, tăng HA rõ, kèm theo khó thở, xanh tím
Sau đó ức chế kéo dài CNS và tim mạch: mất phản xạ, giãn mạch, tụt HA cực độ, suy hô hấp nặng và hôn mê.
2. Các phản ứng dị ứng
Dị ứng về da hay một cơn hen.
Thường xảy ra ở các thuốc loại ester, do bị thủy phân bởi men pseudocholinesterase tạo thành các dẫn xuất của PABA,
là những nhân tố gây dị ứng
3. Độc tính trên máu:
Sử dụng liều lớn Prilocain (>10mg/kg)
trong gây tê vùng có thể gây tích lủy O.Toluidin, là một tác nhân oxy hoá biến Hemoglobin thành
gây mất bù trừ ở những bệnh nhân có bệnh về tim và phổi. Methemoglobin (Methem),
4. Các phản ứng bất lợi khác
Do tăng kích thích một số trung khu trên CNS, nên Cocain dễ bị lạm dụng và gây nghiện
Bạch Thái Dương YC K45 9
Bạch Thái Dương YC K45
Khi tăng liều gây ra run, co giật cấp.
Liều IV lớn gây tử vong do gây loạn nhịp tim, nhồi máu cơ tim.
Cocain còn là chất sinh nhiệt do tác động trực tiếp lên trung tâm điều hoà thân nhiệt cơ thể. Cơn sốt cocain thường là yếu
tố đáng chú ý của ngộ độc cocain.
Dùng lâu trong nhãn khoa, có thể gây sừng hoá.
Thuốc có thể băng qua nhau thai.
Các phản ứng không do thuốc gây ra:
Do sự phối hợp của Epinephrine, gây thiếu máu cơ tim.
Tạo di chứng khi gây tê tủy sống.
Việc tiêm lập lại nhiều lần trong gây tê màng cứng sẽ tạo hiện tượng miễn dịch nhanh
Tương tác thuốc
Các thuốc giảm đau loại morphin, thuốc an thần làm tăng tác dụng của thuốc.
Quinidin, thuốc chẹn β adrenergic làm tăng độc tính của thuốc (rối loạn dẫn truyền cơ tim).
Hiệp đồng với tác dụng của curare.
Sulfamid đối kháng với các thuốc tê dẫn xuất từ PABA 1. Cocain
Thường dùng làm thuốc gây tê bề mặt
Trên TKTW: liều thấp gây hưng phấn, sản khoái, liều cao gây rung, co giật
Trên hô hấp: liều thấp gây kích thích, liều cao gây ức chế
Gây co mạch, tăng huyết áp, giãn đồng rử, tăng nhịp tim Độc tính
Khi bị ngộ độc sau giai đoạn kích thích là mắt mờ, co đồng tử, mạch nhanh, tim nhanh, thân nhiệt tăng, ngất
Ngộ độc nặng: gây nôn, ảo giác, hoang tưởng, động kinh, chết sau vài giờ- liều độc 0,5g 2. Procain
Ít dùng gây tê bề mặt do ít thấm qua niêm mạc, gây tê tiêm ngấm thường kết hợp thuốc co mạch (adrenalin) kéo dài tác dụng gây tê
Thuốc chống loạn nhịp tim, dạng amid
Làm giảm dẫn truyền thần kinh cơ, liều cao gây liệt cơ
Làm chậm nhịp tim, hạ huyết áp, giãn mạch, giảm sức co bóp tim Gây dị ứng.
Liều cao gây run, co giật, hôn mê 3. Tetracain
Hoạt tính gấp 16 lần procain độc tính gấp 10 lần, tác dụng kéo dài hơn
Gây tê tại chổ 0,5- 2% mắt, mũi, miệng
Gây tê tủy sống tổng liều 5- 20mg 4. Lidocain
Gây tê bề mặt do thấm tốt qua niêm mạc
Tác dụng mạnh, ít độc hơn, nhanh hơn và kéo dài hơn cocain
Tác động giãn mạch nơi tiêm nên dùng kèm thuốc co mạch
Gây tê tiêm ngấm 0,5 – 1%. Gây tê bề mặt 1-5% Chống loạn nhịp
Ổn định màng tế bào làm giảm tính tự động và rút ngắn thời kỳ trơ của tim
Tiêm điều trị cấp loạn nhịp sau nhồi máu cơ tim, khi tiến hành phẫu thuật tim
Là thuốc chọn lọc điều trị ngoại tâm thu thất, nhịp nhanh thất và rung tâm thất Dùng ngoài
Dùng trong trường hợp ngứa và đau do tổn thương da do xước, bỏng nhẹ, do côn trùng
Dùng các triệu chứng, khó chịu do trĩ, nứt hậu môn
Giảm đau trong soi đại tràng, soi bàng quang Tác dụng phụ
Ức chế TKTW: lo âu, đau đầu, buồn nôn, co giật
Hô hấp: thở nhanh, khó thở, suy hô hấp
Liều thấp gây tăng nhịp tim, tăng huyết áp, liều cao chậm nhịp, hạ huyết áp Gây dị ứng
Quá liều gây rung tâm thất, hôn mê
Chống chỉ định: người cao huyết áp, block nhĩ-thất 5. Bupivacain
Thời gian tác dụng dài, độc tính cao hơn Mepivacain, Lidocain, Prilocain
Gây tê dẫn truyền, gây tê tủy sống
Không kết hợp adrenalin dùng trong phẩu thuật tiết niệu, chi dưới, bụng dưới, sản khoa
Chống chỉ định: Dị ứng nhóm amid, thiếu máu nặng, bệnh tim nặng, rối loạn đông máu
Bạch Thái Dương YC K45 10
Bạch Thái Dương YC K45
Thận trọng: suy gan, suy thận, thuốc gây nhiễm độc cơ tim nên thận trọng người bệnh tim, phụ nữ có thai, cho con bú, nhược cơ
Chú ý: giảm liều ở người cao tuổi, trẻ em, bệnh tim, gan. Dùng nhiều trong quá trình sinh đẻ có thể gây suy hô hấp ở trẻ
sơ sinh. Giảm liều trong quá trình sinh nở ở người lớn tuổi mang thai. 6. Mepivacain
Hoạt tính giống lidocain khởi đầu tác dụng nhanh hơn, kéo dài thời gian tác dụng hơn
Dung dịch chích kết hợp thuốc co mạch gây tê tiêm ngấm, gây tê dẫn truyền 7. Prilocain
Hoạt tính tương tự lidocain, khởi đầu tác dụng và kéo dài tác dụng hơn lidocain
Chất chuyển hóa gây MetHb
Dùng nhiều trong nha khoa
Dung dịch 4% có hoặc không có chất co mạch 8. Ethylchlorid
Có tác dụng gây tê, thời gian tác dụng ngắn
Thường dùng gây tê bề mặt do bôi lên da làm bề mặt da giảm nhiệt nhanh nên giảm đau
Gây tê nơi bị chấn thương giảm đau, gây tê tiểu phẩu
Giảm đau khi bị đau dây thần kinh, đau thắt lưng
Phun trực tiếp tên bề mặt da cần gây tê
Dị ứng thuốc gây tê
Gây phù niêm mạc môi, miệng, phù quinck, cơn hen, mẫn ngứa
Nặng: sốc phản vệ, cấp cứu nội khoa
Thường xảy ra nhóm amino ester vì chuyển hóa tạo ra PABA
Chất bảo quản methylparaben, tá dược trong thuốc
Triệu chứng nhanh chóng: bệnh nhân choáng, không tự chủ, nói nhảm. Nặng hơn gây co giật và trụy tim mạch
Xuất hiện 1-5 phút sau tiêm
Thần kinh: tê quanh miệng, chóng mặt, mất phương hướng, nặng hơn co giật, hôn mê
Tim mạch: tức ngực, khó thở, hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, ngất
Huyết học: đổi màu da, khó thở, mệt mỏi, suy nhược
Dị ứng: phát ban, mề đay, đỏ tại nơi tiêm
Xử trí: ngưng thuốc, quản lý đường thở, chống co giật, chống loại nhịp tim, dùng lipid 20%
Bạch Thái Dương YC K45 11
Bạch Thái Dương YC K45
Các thụ thể hệ giao cảm THỤ THỂ HIỆN DIỆN
ĐÁP ỨNG KHI KÍCH THÍCH GIAO CẢM α1
Cơ trơn mạch máu Co mạch
Cơ trơn đường niệu Co cơ vòng Cơ tia mống mắt
Co cơ tia giãn đồng tử Gan
Ly giải glycogen, ↑ tân tạo đường α2
Tận cùng TK giao cảm
Giảm phóng thích NE
Cơ trơn mạch máu Co mạch
Tế bào β tụy đảo
Giảm tiết insulin β1 Tim
↑ nhịp, ↑tốc độ dẫn truyền A-V, ↑SCBCT TB cận cầu thận ↑ tiết Renin β2
Cơ trơn: các tuyến, cơ trơn mạch máu/ cơ vân Giãn cơ trơn + các tạng Cơ xương
↑ Tái hấp thu K vào cơ + Gan
Ly giải glycogen, ↑ tân tạo đường (#α1)
Các thuốc kích thích TRỰC TIẾP hệ giao cảm
1. Epinephrin: Adrenalin
2. Norepinephrin: Noradrenalin 3. Dopamin: Intropin
4. Isoproterenol: Isuprel 5. Phenylephedrin 6. Clonidin: Catapressan
Các thuốc kích thích GIÁN TIẾP hệ giao cảm 1. Ephedrin 2. Amphetamin
CÁC THUỐC KÍCH THÍCH TRỰC TIẾP HỆ GIAO CẢM 1. Epinephrin (Adrenalin)
Bạch Thái Dương YC K45 46
Bạch Thái Dương YC K45
Cơ chế: hoạt hóa tất cả thụ thể hệ giao cảm Tác dụng Mạch:
Liều cao gây co mạch ngoại biên (1)
Liều thấp giãn (mm cơ, gan, β2)
Tim: Kích thích β1 gây nhịp tim, SCBCT, HA HAmax, HAmin nhẹ
Các cơ quan khác:
Hô hấp: giãn cơ trơn khí phế quản
Tiêu hóa: giãn cơ trơn tiêu hóa
Tiết niệu: giãn cơ bài niệu, co cơ vòng BQ bí tiểu Chuyển hóa:
Tăng phân hủy glycogen (1,β2)
Giảm tiết Insulin (2) đường huyết
Dược động học:
Hấp thu: tốt qua đường tiêm và tại chỗ, không dùng bằng đường uống (bị phân hủy bởi men MAO, COMT ở hệ tiêu hóa và ở gan)
Đào thải: qua thận
t1/2: ngắn, vài phút Chỉ định:
Chống dị ứng (co mạch, ức chế giải phóng histamin + leukotrien/tb mast, β) Điều trị hen
Các tình trạng tụt huyết áp, shock phản vệ
Ngừng tim đột ngột (tiêm tĩnh mạch trung tâm hoặc truyền tĩnh mạch nhỏ giọt)
Phối hợp với thuốc tê kéo dài thời gian tác dụng thuốc tê
Chống chỉ định: Tăng huyết áp Cường giáp Tác dụng phụ:
Lo âu, hồi hộp (kích thích TKTW) Loạn nhịp tim
Dạng trình bày: Ống tiêm 1ml=1mg Adrenalin hydrochlorid
Sử dụng: IM, IV, SC
2. Norepinephrin (Noradrenalin) Tác dụng
Tác động và 1 # Epinephrin nhưng ít tác động 2 gây co mạch mạnh huyết áp
Tác động trên chuyển hóa đường ít hơn E
Dược động học: Giống Epinephrin
Lưu ý: gây co mạch mạnh nên dễ gây hoại tử tại chỗ tiêm nên tiêm truyền nhỏ giọt tĩnh mạch
Dạng trình bày: ống 1ml=1 mg
Chỉ định: nâng huyết áp
Bạch Thái Dương YC K45 47
Bạch Thái Dương YC K45 3. Dopamin
Tác dụng: đáp ứng khác nhau phụ thuộc vào liều
Liều thấp: tác dụng Rc-Dopaminergic (D1) gây giãn mạch thận lượng máu đến thận, độ lọc cầu thận
Liều trung bình: tác động β1 sức co bóp cơ tim
Liều cao: kích thích α gây co mạch
Dược động học: t½ ngắn Chỉ định:
Tất cả các trường hợp shock, riêng shock do giảm thể tích phải bù đầy đủ thể tích trước khi dùng dopamin Suy tim ứ huyết
Chống chỉ định:
Tránh dùng chung các thuốc IMAO, hoặc phải giảm liều.
Quá liều: biểu hiện của cường giao cảm (buồn nôn, ói mửa, loạn nhịp tim, tăng huyết áp) ngưng thuốc hoặc giảm liều
Dạng trình bày: ống 200mg/5ml
Các thuốc kích thích trực tiếp hệ giao cảm: Dobutamin (Dobutrex)
Cấu trúc # Dopamin, tác động trực tiếp thụ thể
Tác động dược lý:
lực co bóp cơ tim (β1), ít ảnh hưởng lực đề kháng ngoại biên
nhịp tim do tăng tốc độ dẫn truyền nhĩ thất (yếu) Tác dụng phụ:
nhịp tim + HA (tốc độ truyền quá nhanh)
tốc độ đáp ứng thất/rung nhĩ, ngoại tâm thu thất (±)
kích thước ổ nhồi máu ( nhu cầu sử dụng oxy)
Dược động học: T1/2= 2 phút
Đạt nồng độ ổn định sau 10 phút (TTM) Chỉ định:
Suy tim mất bù sau phẫu thuật tim Suy tim ứ huyết Nhồi máu cơ tim cấp
Bạch Thái Dương YC K45 48
Bạch Thái Dương YC K45
4. Isoproterenol (Isuprel)
Cơ chế tác dụng: kích thích giao cảm (kích thích Rc ít tác động trên , RC )
Tác dụng dược lý:
Rc 1: sức co bóp cơ tim, nhịp tim (> Epinephrin)
Rc 2: Giãn mạch, và giãn hầu hết các cơ trơn (kể cả cơ trơn khí phế quản)
Dược động học: Chủ yếu bị phá hủy bởi men COMT, ít bị ảnh hưởng bởi men MAO tác dụng dài hơn Epinephrin và Norepinephrin Chỉ định:
Kích thích tim trong những trường hợp: rối loạn nhịp chậm, block tim, dự kiến đặt máy tạo nhịp, xoắn đỉnh
Hen, shock: thay thế bằng những thuốc cường giao cảm khác
Các biệt dược khác: Isoprenalin, Novodrin, Aleudrin
Dẫn xuất của Isoproterenol (chọn lọc β2) Metaproterenol (Alupent), Terbutalin (Brethine, Bricanyl), Albuterol
(Salbutamol): Ventolin, Pirbuterol (Maxair), Formoterol, Salmeterol, Bitolterol mesylat (Tornalate)
Sử dụng liều cao, tác dụng chọn lọc sẽ mất Độc tính
Hồi hộp đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, nhức đầu, đỏ bừng (thường gặp)
Rối loạn nhịp và thiếu máu cơ tim/ bệnh động mạch vành tiềm ẩn
Chất chủ vận 2 gây giãn cơ trơn khí phế quản So sánh tác dụng
So sánh tính hoạt hóa thụ thể 5. Phenylephedrin
Cơ chế và tác dụng dược lý:
Kích thích chọn lọc α1
Gây co mạch, tăng huyết áp Chỉ định:
Chống xung huyết trên mũi Giãn đồng tử
Các dẫn xuất khác: Naphazolin, Xylometazolin 6. Clonidin
Cơ chế: Kích thích chọn lọc α trung ương gây giảm tiết NE hạ huyết áp
Bạch Thái Dương YC K45 49
Bạch Thái Dương YC K45
Dược động học:
Hấp thu tốt qua đường uống Đào thải qua thận
Chỉ định: Cao huyết áp
Tác dụng phụ: Khô miệng, an thần Tóm tắt: Rính chọn lọc tương đối của chất chủ vận trên Rc
Epinephrin: 1= 2, 1= 2
Norepinephrin: 1= 2, 1>>> 2
Dopamin: D1
Dobutamin: tác động trực tiếp thụ thể beta
Isoproterenol: 1= 2 >>>>
Chủ vận 2
Phenylephedrin: 1> 2>>>>
Clonidin: 2> 1>>>>
Tính chất các chất cường giao cảm
Norepinephrin (Noradrenalin) gây co mạch mạnh hơn Epinephrin (Adrenalin)
Dopamin tác động phụ thuộc liều sử dụng:
Liều thấp: gây lợi tiểu
Liều trung bình: tăng co cơ tim tăng HA
Các dẫn xuất Isoproterenol (chất chủ vận β2 ) gây giãn cơ trơn (khí phế quản, tử cung)
Phenylephedrin gây co mạch (chống dị ứng)
Ứng dụng điều trị Thuốc
Tác động thụ thể Chỉ định Epinephrin
Tất cả thụ thể (α, β) Cơn hen cấp tính Shock, shock phản vệ
Phối hợp thuốc tê/gây tê tại chỗ NorEpinephrin Thụ thể (α, β1) Shock Dopamin
Dopaminergic/thận, α1, β1 Shock Suy tim ứ huyết Isoproterenol β1, β2 Kích thích tim Chủ vận β2 β2
Hen phế quản, co thắt cơ trơn KPQ Phenylephedrin α1 Dị ứng mũi Gây giãn đồng tử Clonidin α2 trung ương Tăng huyết áp
THUỐC KÍCH THÍCH GIAO CẢM GIÁN TIẾP
Kích thích tận cùng thần kinh giao cảm gián tiếp làm tăng NE
Ngoài ra Ephedrin + Amphetamin: tác động trực tiếp vào thụ thể giao cảm Xếp vào nhóm tác động hỗn hợp 1. Ephedrin
Tác dụng dược lý:
Kích thích TKTƯ, gây khoan khoái, bớt mệt mỏi, buồn ngủ
Tác dụng hiệp đồng với thuốc kích thích TKTƯ, đối kháng với thuốc mê và thuốc ngủ (Cortidasmyl gồm có
Phenobarbital + Ephedrin+ Prednison)
Kích thích trung tâm hô hấp và vận mạch ở hành não
Kích thích receptor β1, gây tăng chức năng tuần hoàn
Dược động học:
Không bị men MAO và men COMT phá hủy nên bị chuyển hóa chậm Thải trừ chậm Chỉ định: Xung huyết mũi Dị ứng tai mũi họng Tác dụng phụ: Tăng huyết áp
Bạch Thái Dương YC K45 50
Bạch Thái Dương YC K45 Loạn nhịp tim Khó ngủ Pseudoephedrin 2. Amphetamin
Cơ chế: giống Ephedrin Tác dụng:
Gây hưng phấn, giảm mệt mỏi, tăng thành tích thi đấu (> Ephedrin)
Tác dụng cường giao cảm yếu hơn Ephedrin
Giảm ăn ngon do giảm thu nhận thức ăn (tác dụng ở vùng dưới đồi) giảm béo phì Tác dụng phụ:
Buồn nôn, choáng váng, đánh trống ngực Suy nhược tinh thần
Một số dẫn xuất của Amphetamin (Metamphetamin, dimethoxyamphetamin) kích thích thần kinh trung ương rất
mạnh, gây loạn thần đều xếp vào chất ma túy.
BÀI 9. THUỐC LIỆT GIAO CẢM (THUỐC ỨC CHẾ HỆ GIAO CẢM)
Phân loại thuốc
Thuốc ức chế TK giao cảm Guanethidin, Reserpin, Metyrosin
Thuốc tác động tại thụ thể Ức chế β:
Ức chế β1,2 (ức chế beta không chọn lọc)
Ức chế β1 (ức chế beta chọn lọc)
Ức chế 1,2 + Ức chế
ức chế 1 + NO Ức chế α :
Ức chế α1,2 (ức chế alpha không chọn lọc)
Ức chế α1 (ức chế alpha chọn lọc)
Thuốc tác động tận cùng sợi TK giao cảm (thuốc ức chế sợi Adrenergic)
Nhóm thuốc này ức chế sự giải phóng NE từ sợi hậu hạch Guanethidine Reserpine
Bạch Thái Dương YC K45 51
Bạch Thái Dương YC K45 Metyrosine
Các thụ thể hệ giao cảm Rc HIỆN DIỆN
ĐÁP ỨNG KHI KÍCH THÍCH GIAO CẢM α1 Cơ trơn mạch máu Co mạch Cơ trơn đường niệu Co cơ vòng Cơ tia mống mắt
Co cơ tia giãn đồng tử Gan
Ly giải glycogen, ↑ tân tạo đường α2 Tận cùng TK giao cảm Giảm phóng thích NE Cơ trơn mạch máu Co mạch Tế bào β tụy đảo
Giảm tiết insulin β1 Tim
↑ nhịp, ↑ tốc độ dẫn truyền A-V, ↑ SCBCT TB cận cầu thận ↑ tiết Renin β2
Cơ trơn: các tuyến, cơ trơn mạch máu/ cơ vân + các tạng Giãn cơ trơn Cơ xương
↑ Tái hấp thu K+ vào cơ Gan
Ly giải glycogen, ↑ tân tạo đường (# α1)
Thuốc tác động thụ thể Nhóm Phân nhóm Thuốc Trong Nhóm Ức chế alpha Alpha chọn lọc Ức chế
Prazosin, Terazosin, Doxazosin, Alfuzosin
Ức chế Alpha không chọn lọc
Phentolamin, Phenoxybenzamin Ức chế beta
Thế hệ 1: Ức chế Beta không chọn lọc Propranolol, Timolol, Pindolol Nadolol, , Sotalol
Thế hệ 2: Ức chế Beta chọn lọc (tim)
Metoprolol, Atenolol, Acebutalol, Bisoprolol, Esmolol
Thế hệ 3 (giãn mạch): ức chế Beta không
Labetalol, Carvedilol, Carteolol
chọn lọc + Ức chế Alpha
Thế hệ 3 (giãn mạch) *: ức chế Beta
Nebivolol, Betaxolol, Celiprolol chọn lọc + NO
(*) Ức chế beta thế hệ mới: ức chế beta chọn lọc + giãn mạch thông qua NO
Ức chế không chọn lọc
Phentolamin (Regitine), Phenoxybenzamin (Dibenzylin)
Cơ chế: đối kháng cạnh tranh NE/Rc
Tác dụng: kháng lực mm giãn mạch, HA Chỉ định:
Điều trị u tủy thượng thận
Đối kháng tác dụng co mạch của các thuốc cường giao cảm trong gây mê sau khi ngưng thuốc mê: Phentolamine
Tác dụng không mong muốn:
Thuốc gây phản xạ giao cảm nhịp tim Hạ HA tư thế
Ức chế chọn lọc
Cơ chế: đối kháng cực mạnh NE (> Phenoxybenzamin) tại 1 với tính chọn lọc cao
Tác dụng và tác dụng phụ:
Giãn mạch, giảm CO giảm huyết áp
Hạ HA thế đứng và tăng nhịp tim (do phản xạ giao cảm)
Các thuốc ức chế 1: Prazosin, Trimazosin, Doxazosin, Terazosin
Chỉ định: bướu lành TLT (ưu tiên), tăng huyết áp
Ức chế không chọn lọc
Cơ chế tác động: Ức chế tác động của Cathecholamin tại Rc 1 và 2 mất tác động giao cảm
Bạch Thái Dương YC K45 52
Bạch Thái Dương YC K45
Ức chế không chọn lọc: Propranolol (Inderal) Tim:
khử cực nút xoang, dẫn truyền A-V nhịp
co bóp cơ tim CO HA Giảm tiết Renin
Giảm xung động giao cảm trung ương
Tác dụng không mong muốn Tại tim:
Ngưng thuốc đột ngột Rebound (do hiện tượng điều hòa lên) gây đau thắt ngực, NMCT
sức bóp cơ tim suy tim
dẫn truyền A- V phân ly A- V
nhịp nhịp chậm quá mức
Co mạch/ cơ vân làm nặng thêm tình trạng co mạch, thiếu máu ngoại biên/hiện tượng Raynaud, bệnh động mạch ngoại biên. Tác dụng phụ
Khí phế quản: Gây co thắt khí phế quản nguy hiểm người bệnh hen
Hệ thần kinh trung ương: Trầm cảm, mệt mỏi, mất ngủ
Tác động trên chuyển hóa:
Giảm đường huyết và gây che lấp triệu chứng hạ đường huyết
Tăng Triglycerid và LDL-C
RLDN Glucose ĐTĐ mới
Quá liều: Hạ HA, chậm nhịp, kéo dài thời gian dẫn truyền A-V với QRS giãn rộng
Ức chế chọn lọc
Liều thấp có tác dụng ức chế chuyên biệt trên 1 Liều cao ức chế có tác dụng 2
Một số tính chất của ức chế
Hoạt tính ISA (Intrinsic sympathomimetic activity): Pindolol, Acebutolol
Ngoài t/d ức chế Rc, còn có t/d kích thích hệ giao cảm giảm t/d không mong muốn: nhịp chậm, giảm cung lượng tim, hen
Tính tan trong Lipid: Carvedilol, Propranolol, Metoprolol dễ vào não và gây t/d phụ hệ TKTW, đào thải qua gan
không nên dùng cho BN suy gan
Chỉ Định của Ức chế THA
Đau thắt ngực do gắng sức
Loạn nhịp (nhịp nhanh trên thất) Basedow
Phòng ngừa xuất huyết thực quản do ALTMC/ xơ gan
Suy tim trái nhẹ và vừa Migrain
Chống chỉ định của ức chế
Suy tim trái rõ, EF <35% Block A-V độ II, III
Nhịp chậm, HC suy nút xoang
Bệnh mm ngoại vi, hội chứng Raynaud Hen PQ, COPD
ĐTĐ đang sd Insulin
Bạch Thái Dương YC K45 53
Bạch Thái Dương YC K45 ĐƯỜNG THẢI TRỪ
Chọn lọc (β1) so với không chọn lọc (β1, β2)
Ức chế Beta KHÔNG CHỌN LỌC
Ức chế Beta CHỌN LỌC
Ức chế và : Labetalol
Cơ chế tác dụng: ức chế 1 và 1 (ức chế 1 > 1) Tác dụng:
Giãn động tĩnh mạch
Nhịp tim chậm, kéo dài dẫn truyền A -V, ức chế co bóp cơ tim
Giảm HA, ức chế phản xạ giao cảm/tim Chỉ định: Tăng huyết áp nặng
Tăng tiết nhiều Catecholamin
Chống chỉ định: Hen suyễn Suy tim rõ Block A-V độ 2 Nhịp chậm Ưu Điểm Labetalol
Rất hiệu quả/điều trị THA (bất kể do nguyên nhân gì)
Tác dụng hạ HA khởi đầu nhanh, không ảnh hưởng đến nhịp tim và lưu lượng tim
Dùng trong những cas khẩn cấp, ít gây tụt HA quá mức
Có cả dạng tiêm và dạng uống Carvedilol
T/d dược lý: ức chế 1 và 1= PropranoloL và >>Labetalol. Thời gian tác dụng dài > Labetalol và Propranolol
Thực nghiệm: Carvedilol có t/d chống oxy hóa cơ tim, chống tăng sinh nội mạc mạch máu, ISA (-) Chỉ định:
Tăng huyết áp (dùng đơn lẻ/ phối hợp lợi tiểu)
Tăng huyết áp có kèm suy tim Suy tim
Chống chỉ định: giống Labetalol
Ức chế beta thế hệ mới: Nebivolol
Thuốc ức chế thụ thể β1 , thêm tác động giãn mạch qua trung gian NO (Nitric Oxide)
Thuốc có tác động chống oxy hóa và không ảnh hưởng chuyển hóa đường và chuyển hóa lipid máu
Chỉ định: tăng huyết áp, suy tim
Nebivolol cơ chế giãn mạch thông qua Nitric Oxide
Kết quả của sự phóng thích NO Bạ 54 Bạ
SO SÁNH CÁC ỨC CHẾ β Thế hệ Ức chế Ức chế Ức chế Phóng thích
thụ thể β1 thụ thể β2 thụ thể α NO 1 + + - - 2 + - - - 3 + + + - 3 + - - +
Bạch Thái Dương YC K45 55
Bạch Thái Dương YC K45
BẢI 10. THUỐC CHỐNG CƠN ĐAU THẮT NGỰC
(THUỐC ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU CỤC BỘ TẾ BÀO CƠ TIM) ĐẠI CƯƠNG
Cơn đau thắt ngưc (CĐTN):
Một biểu hiện lâm sàng của tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim (TMCBCT) hay suy vành
Hậu quả của sự mất cân bằng giữa việc cung cấp oxy và nhu cầu tiêu thụ oxy của cơ tim.
Tình trạng mất cân bằng này có thể do:
Giảm lưu lượng máu/đm vành (hẹp do mảng xơ vữa hoặc do co thắt mạch vành).
Gia tăng nhu cầu tiêu thụ oxy một cách không cân xứng với khả năng gia tăng lưu lượng máu/đm vành
MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ Các nhóm thuốc 1. Nhóm Nitrate
2. Nhóm ức chế kênh Calci (CCB)
3. Nhóm ức chế β-Adrenergic (BB) I. NHÓM NITRATE
Cơ chế tác dụng Tác dụng dược lý
Giãn động, tĩnh mạch toàn thân (giãn tĩnh mạch là chủ yếu) hậu tải và tiền tải O 2 nhu cầu
Tái phân bố lượng máu dưới nội tâm mạc do khối lượng máu/ buồng tim.
Ngoài ra: giãn trực tiếp các đm vành lớn/ thượng tâm mạc + lưu lượng máu tuần hoàn bàng hệ O2 cung cấp Tác dụng phụ
Nhức đầu (do giãn mạch não)
Đỏ bừng (flush) do giãn mạch ngoại vi ở đầu, cổ, vùng xương đòn Hạ HA tư thế
Nhịp tim nhanh đáp ứng và tăng co bóp cơ tim
Methemoglobin (MetHb) nếu nồng độ Amyl Nitrat/máu cao (Nitroglycerin IV)
Nitrat Nitric/cơ thể sẽ biến Fe2+ thành Fe3+
Bạch Thái Dương YC K45 56
Bạch Thái Dương YC K45
Dung nạp thuốc:
Sử dụng liều cao và kéo dài (uống, qua da, đường tiêm (IV) hiệu lực thuốc giảm (# 50% BN).
Sự dung nạp tỉ lệ với liều dùng và số lần dùng thuốc trong ngày.
Cơ chế: cạn nhóm Sulfhydryl (khử Nitrat NO)
Lệ thuộc thuốc: khi dùng lâu dài Nitrat mà ngưng thuốc đột ngột tử vong đột ngột hoặc NMCT tiến triển.
Hạn chế dung nạp:
Ngừng thuốc từ 10-12giờ/ ngày
Dùng liều thấp nhất có hiệu lực, BN ĐTN do gắng sức giảm liều ban đêm Dược động học
Chuyển hóa ở gan: qua Glutathion-organic nitrat reductase
Thải qua thận là chủ yếu
Hấp thu bằng nhiều đường:
Ngậm dưới lưỡi t/d nhanh: Isosorbid Dinitrat (Tmax # 6phút), Nitroglycerin: (Tmax # 4ph)
Uống có t/d dài nhờ chất chuyển hóa: Isosorbid Monoinitrat: không chịu sự chuyển hóa qua gan lần đầu hiệu lực kéo dài hơn
Để cấp cứu các cơn đau thắt ngực, dạng ngậm dưới lưỡi thông dụng nhất
Các dạng thuốc tác động dài như dạng uống, dạng dán khoảng cách giữa các liều ít nhất là 8 giờ để tránh dung nạp. Molsidomin Cơ chế:
Cung cấp trực tiếp NO có tác dụng tương tự Nitrate
Ức chế kết tập tiểu cầu do ức chế Phospholipase/màng tiểu cầu
Biệt dược: Corvasal
Chống chỉ định (nitrate) Dị ứng Nitrate
Hạ HA (HAmax <80 mmHg) NMCT cấp (thất P) 3 tháng đầu thai kỳ
BN có sd PDEI-V (ức chế phosphodiesterase V) trong 24 giờ
BN có tăng áp lực nội sọ
II. NHÓM CHẸN KÊNH CALCI
Cơ chế tác động 2+
Ức chế dòng Ca / tim: Non- Dihydropyridin
Giảm lực co bóp của cơ tim
Giảm nhịp tim và giảm dẫn truyền nhĩ thất 2+
Ức chế dòng Ca /cơ trơn mmáu: Dihydropyridin giãn mạch
Nhóm chẹn kênh Calci
Nhóm Non- Dihydropyridin (Non-DHP):
Nhóm Dihydropyridin (DHP)
Verapamil, Diltiazem
Giãn mạch vành cung cấp O2 cơ tim
co bóp cơ tim, nhịp tim, dẫn truyền tiêu thụ
Giãn cơ trơn động mạch tiêu thụ O2 cơ tim O2 cơ tim T/d phụ: T/d phụ: Nhức đầu Nhịp tim chậm Đỏ bừng mặt sức co bóp cơ tim Hạ huyết áp
Ức chế dẫn truyền nhĩ thất
Phù ngoại vi (mắt cá chân)
Tác động trên huyết động CCBs Tác động
Verapamil Diltiazem Nifedipine Giãn mạch Giãn mạch vành Tiền tải 0 0 0/ Hậu tải Sự co thắt 0/ / (*) Nhịp tim 0/ /0 (*) Dẫn truyền AV 0
So sánh tác động trên tim mạch
Bạch Thái Dương YC K45 57
Bạch Thái Dương YC K45
Các thuốc nhóm ức chế kênh Ca2+
So sánh Amlodipin, Nifedipin
III. NHÓM ỨC CHẾ -ADRENERGIC
Cơ chế: Giảm nhịp tim , giảm dẫn truyền, giảm co bóp sử dụng O2 cơ tim (khi nghỉ ngơi và cả khi hđ gắng sức) Tác dụng phụ:
Giảm co bóp suy tim trầm trọng hơn.
Block A-V, chậm nhịp.
Co thắt phế quản (Ức chế không chọn lọc)
Che lấp triệu chứng hạ đường huyết /tiểu đường (ức chế không chọn lọc)
Tóm tắt chống chỉ định ức chế beta Tuyệt đối
Nhịp chậm <50lần/phút
Block nhĩ thất độ II- III
Suy tim nặng không ổn định
Hội chứng suy nút xoang Tương đối
Hen, bệnh phổi tắt nghẽn mãn tính
Bệnh co thắt cơ trơn khí phế quản
Bệnh mạch máu ngoại vi
So sánh các tác dụng huyết động học các nhóm thuốc trong điều trị TMCBTBCT thuốc nhịp tim huyết áp thể tích IV. THUỐC MỚI
Thuốc ức chế kênh f
Bạch Thái Dương YC K45 58
Bạch Thái Dương YC K45
Cơ chế: ức chế kênh f của tế bào nút xoang NT đơn thuần, không ảnh hưởng đến huyết động
Tác dụng dược lý: nhịp tim
nhu cầu oxy cơ tim, giúp cải thiện triệu chứng và tiên lượng
Chỉ định: thêm vào khi đã điều trị tối ưu với ức chế beta và nhịp tim >70 lần/phút
Chế phẩm: Ivabradin (Procoralan) Nicorandil
Chứa 2 t/p: Nitrate và chất mở kênh Kali Cơ chế:
Hoạt hóa kênh ATP potassium giãn mạch vành
Kích thích phóng thích NO giãn tĩnh mạch (tăng GMPc)
CĐ: ĐTN kháng trị, thêm vào điều trị thường qui để làm giảm triệu chứng
CCĐ: hạ HA, PN có thai + cho con bú, TE
Trimetazidine (Vastarel)
Ức chế beta oxid hóa a.béo (sd nhiều oxy), tăng chuyển hóa Glucose (lấy năng lượng/tb cơ tim) → giảm nhu cầu sd oxy/ tb cơ tim
Không ảnh hưởng nhịp tim và huyết động
Chống đau thắt ngực, thêm vào điều trị thường qui
CCĐ: Parkinson hoặc run giật Ranolazine (Ranexa)
Ức chế kênh Natri, giảm nồng độ Ca/tb
CCĐ: Kéo dài QT, bệnh gan, dùng chung thuốc ức chế CYP3A4 (Diltiazem)
CĐ: không dung nạp hoặc chống chỉ định ức chế beta hoặc phối hợp thêm ức chế beta để không chế tối ưu triệu chứng
Bạch Thái Dương YC K45 59
Bạch Thái Dương YC K45
BÀI 11. THUỐC TRỢ TIM
I. ĐẠI CƯƠNG VỀ SUY TIM
Suy tim là một hội chứng lâm sàng phức tạp, là hậu quả của những tổn thương thực thể hay rối loạn chức năng của tim
dẫn đến tâm thất không đủ khả năng tiếp nhận máu và/hoặc tống máu.
Hậu quả của suy tim là cơ thể không được cung cấp đầy đủ máu và
đảm bảo cho các nhu cầu hoạt động bình thường, oxy
gây ra những triệu chứng: khó thở, mệt, đuối sức, ứ trệ tuần hoàn. PHÂN LOẠI SUY TIM
Theo chu kỳ tim:
Suy tim tâm thu: tim mất khả năng co bóp bình thường để tống máu, cung lượng tim thấp, phân suất tống máu EF giảm (≤ 40%).
Suy tim tâm trương: tâm thất không đủ khả năng tiếp nhận máu dẫn đến giảm đổ đầy thất trái tăng áp lực đổ đầy, ,
cung lượng tim thấp, EF bảo tồn (≥ 50%). Được chia làm 2 loại:
EF bảo tồn, giới hạn: 41 – 49%.
EF bảo tồn, cải thiện: > 40%.
Theo hình thái định khu:
Suy tim trái: nguyên nhân thường gặp nhất là do tăng
huyết áp, hậu quả là ứ
máu ở phổi gây khó thở và khó thở khi nằm.
Suy tim phải: nguyên nhân thường gặp nhất là do suy tim trái, hậu quả là ứ máu tĩnh mạch và thoát dịch ra ngoài gây phù, gan to. Suy tim toàn bộ.
Theo cung lượng tim:
Suy tim cung lượng tim thấp: thường gặp nhất, chỉ số cung lượng tim lúc nghỉ <2,2 L/phút/m2, không tăng khi gắng
sức, thường gặp sau nhồi máu cơ tim, tăng huyết áp, bệnh van tim.
Suy tim cung lượng tim cao: ít gặp, chỉ
số cung lượng tim >3,5 L/phút/m2 hoặc trên giới hạn bình thường, thường gặp
trong cường giáp, thiếu máu, có thai, thông động tĩnh mạch, béo phì, bệnh Paget, bệnh beriberi.
Theo tình trạng tiến triển:
Suy tim cấp: là tình trạng tiến triển nhanh chóng hoặc thay đổi nhanh chóng dấu hiệu hoặc triệu chứng của suy tim đòi
hỏi các biện pháp điều trị tích cực, có thể là suy tim mới xuất hiện hoặc sự tiến triển đột ngột của suy tim mạn (đợt cấp mất bù).
Suy tim mạn: các cơ chế bù trừ được kích hoạt, có thể phát triển thành đợt cấp khi mất bù. NGUYÊN NHÂN GÂY SUY TIM
Suy tim tâm thu:
Bệnh cơ tim thiếu máu, viêm cơ tim, bệnh cơ tim giãn.
Thứ phát sau tăng gánh kéo dài:
Tăng gánh áp lực: tăng huyết áp, hở hay hẹp van động mạch chủ (suy tim trái); hẹp van 2 lá, tăng áp động mạch phổi
nguyên phát hay thứ phát sau tắc mạch phổi hay COPD (suy tim phải).
Tăng gánh thể tích: hở van động mạch chủ, hở van 2 lá (suy tim trái); hở van 3 lá, thông liên nhĩ (suy tim phải);
thông liên thất (suy tim toàn bộ).
Suy tim tâm trương:
Tăng huyết áp: làm phì đại thất trái và gia tăng số lượng mô liên kết.
Bệnh mạch vành: có các mô xơ rải rác hoặc có sẹo, cơ tim không nhận đủ lượng oxy cần thiết.
Bệnh màng ngoài tim: khiến cho dịch tích tụ hoặc làm dày màng ngoài tim.
Các bệnh lý làm thất trái dày lên, các tế bào bị thay đổi về cấu trúc: hẹp van động mạch chủ, bệnh cơ tim phì đại,
bệnh cơ tim do đái tháo đường.
Bạch Thái Dương YC K45 60
Bạch Thái Dương YC K45
Suy tim trái: tăng huyết áp động mạch (thường gặp nhất), nhồi máu cơ tim, hở hay hẹp van động mạch chủ, hở van 2 lá,
các tổn thương cơ tim, rối loạn nhịp tim, bệnh tim bẩm sinh.
Suy tim phải: suy tim trái (thường gặp nhất), bệnh phổi mạn tính (COPD), giãn phế quản, xơ phổi, tâm phế mạn, tăng áp
lực động mạch phổi, hẹp van 2 lá, hở hay hẹp van 3 lá, bệnh mạch vành, bệnh tim bẩm sinh
Suy tim toàn bộ: suy tim trái tiến triển thành suy tim toàn bộ
(thường gặp nhất), các bệnh cơ tim giãn, viêm tim toàn bộ
do thấp tim, viêm cơ tim, các nguyên nhân gây suy tim cung lượng tim cao.
Suy tim cung lượng tim cao: cường giáp, thiếu máu, có thai, thông động tĩnh mạch, béo phì, bệnh Paget, bệnh beriberi. Suy tim cấp:
Suy tim cấp mới xuất hiện: hở van 2 lá cấp, hở van động mạch chủ cấp, nhồi máu cơ tim cấp và các biến chứng, hội
chứng chèn ép tim cấp, tắc động mạch phổi cấp.
Suy tim cấp trên nền suy tim mạn mất bù: hội chứng vành cấp, cơn tăng huyết áp cấp cứu, rối loạn nhịp tim, viêm phổi,
đợt cấp COPD, suy thận nặng, không tuân thủ chế độ ăn và điều trị.
TRIỆU CHỨNG CỦA SUY TIM Suy tim trái:
Khó thở: thường gặp nhất, có thể xảy ra vào ban đêm gọi là “cơn hen tim” đi kèm với phù
phổi cấp (khó thở dữ dội,
hoảng sợ, vã mồ hôi, thở nhanh).
Ho: xảy ra vào ban đêm hay khi gắng sức, thường là ho khan nhưng cũng có khi ho ra đờm lẫn ít máu.
Đau ngực, nặng ngực, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh (có thể nghe tiếng ngựa phi).
Cảm giác yếu, chóng mặt, tay chân nặng rã rời.
Đi tiểu về đêm và tiểu ít. Suy tim phải:
Khó thở: không có cơn kịch phát như suy tim trái.
Các dấu hiệu ứ trệ tuần hoàn ngoại biên: gan
to, đau (có cảm giác đau tức vùng hạ sườn phải), tĩnh mạch cổ nổi to, tím
da và niêm mạc, phù mềm (lúc đầu ở 2 chi dưới, nếu suy tim nặng có thể phù toàn thân, tràn dịch màng phổi, cổ chướng).
Mệt mỏi, uể oải, chóng mặt, tiểu ít.
Nhịp tim nhanh, có thể nghe tiếng ngựa phi.
Suy tim toàn bộ: khó thở thường xuyên, phù toàn thân, tĩnh mạch cổ nổi to, gan to nhiều, tràn dịch màng phổi, màng tim,
cổ chướng, huyết áp kẹp.
Suy tim cấp: khó thở (khi gắng sức, kịch phát về đêm), ho, khò khè, khó chịu chân và phù bàn chân (phù, tê bì, lạnh, tái
nhợt), khó chịu ở bụng (đầy bụng, chán ăn), mệt, ngủ gà ban ngày, lú lẫn, mất tập trung, choáng váng, tụt huyết áp. PHÂN ĐỘ SUY TIM:
Phân độ suy tim theo chức năng của Hội Tim Mạch New York (NYHA):
Độ I: Bệnh nhân có bệnh tim nhưng không có triệu chứng cơ năng nào, vẫn sinh hoạt và hoạt động thể lực gần như bình thường
Độ II: Các triệu chứng cơ năng chỉ xuất hiện khi gắng sức nhiều. Bệnh nhân bị giảm nhẹ các hoạt động thể lực
Độ III: Các triệu chứng cơ năng xuất hiện kể cả khi gắng sức rất ít, làm hạn chế nhiều các hoạt động thể lực
Độ IV: Các triệu chứng cơ năng tồn tại một cách thường xuyên, kể cả lúc bệnh nhân nghỉ ngơi
Phân độ suy tim theo giai đoạn của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ và Trưởng môn Tim mạch Hoa Kỳ (AHA/ACC):
Gđ A: Bệnh nhân có nguy cơ cao của suy tim nhưng chưa có các bệnh lý tổn thương cấu trúc tim
Gđ B: Bệnh nhân đã có các bệnh lý ảnh hưởng cấu trúc tim nhưng chưa có triệu chứng và biểu hiện của suy tim
Gđ C: Bệnh nhân đã có các bệnh lý ảnh hưởng cấu trúc tim kèm theo các triệu chứng của suy tim
Gđ D: Bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối cần các biện pháp điều trị đặc biệt
II. SINH LÝ BỆNH SUY TIM
CUNG LƯỢNG TIM (CARDIAC OUTPUT)
Là lượng máu được tim bơm ra các động mạch hệ thống trong một đơn vị thời gian.
Cung lượng tim = Thể tích nhát bóp × Tần số tim. (Stroke volume) x (Heart rate)
Thể tích nhát bóp được quyết định bởi 3 yếu tố:
Sức co bóp cơ tim (Contractility).
Tiền tải (Preload).
Hậu tải (Afterload).
Bạch Thái Dương YC K45 61
Bạch Thái Dương YC K45
CƠ CHẾ BÙ TRỪ TRONG SUY TIM
Cơ chế bù trừ tại tim:
Giãn tâm thất: làm kéo dài các sợi cơ tim và theo định luật Frank-Starling sẽ làm tăng sức co bóp cơ tim.
Phì đại tâm thất: tăng bề dày các thành tim có hoặc không kèm theo giãn buồng tim để đối phó với tình trạng tăng hậu tải.
Sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis): quá trình này diễn ra nhanh hơn khi suy tim, có sự tái cấu trúc cơ tim
theo hướng xấu, làm tim dày và giãn ra.
Cơ chế bù trừ ngoài tim (hoạt hóa thần kinh thể dịch):
Hệ giao cảm: norepinephrine được phóng thích làm tăng sức co bóp cơ tim và tăng tần số tim. Ngoài ra, cường giao
cảm sẽ làm co mạch ngoại vi ở da, thận, cơ, các tạng trong ổ bụng để ưu tiên máu cho não và tim.
Hệ renin-angiotensin-aldosterone: việc giảm
tưới máu thận sẽ hoạt hóa hệ này làm tăng angiotensin II, chất này gây
co mạch, tăng phóng thích norepinephrine từ hậu hạch giao cảm, epinephrine từ
tủy thượng thận, aldosterone từ vỏ
thượng thận. Aldosterone lại tăng tái hấp thu nước và natri.
Hệ arginine-vasopressin: vùng dưới đồi-tuyến yên được kích thích để tiết ra arginine-vasopressin (AVP) làm tăng
thêm tác dụng co mạch ngoại vi của angiotensin II và tăng tái hấp thu nước.
Các tế bào nội mạc thành mạch tiết ra các chất gây co mạch như endothelin-1 và các yếu tố co mạch có nguồn gốc nội mạc.
ANP và BNP: đây là những chất nội tiết peptide được bài tiết ra khi có sự kích thích do sự căng/giãn của tâm nhĩ và
tâm thất dưới gánh nặng thể tích hoặc áp lực, có tác dụng gây giãn mạch và tăng bài tiết natri.
Hệ thống các chất làm giãn mạch với bradykinin, các prostaglandin (PGI2, PGE2), và chất giãn mạch NO được huy
động song không đủ ngăn cản tác động của các chất gây co mạch.
III. ĐIỀU TRỊ SUY TIM MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ
Điều trị nguyên nhân: tìm nguyên nhân gây bệnh để điều trị triệt để nếu có thể.
Giảm triệu chứng, làm cho suy tim tiến triển chậm lại.
Cải thiện khả năng gắng sức và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Giảm số lần vào viện, giảm tỷ lệ tử vong, kéo dài đời sống cho bệnh nhân.
ĐIỀU TRỊ KHÔNG DÙNG THUỐC
Chế độ nghỉ ngơi hợp lý, luyện tập thể lực nhẹ nhàng, tránh gắng sức quá mức.
Chế độ ăn giảm muối, hạn chế lượng nước và dịch, nên ăn nhiều rau xanh, cá, ngũ cốc.
Loại bỏ các yếu tố nguy cơ: rượu, thuốc lá, béo phì, stress, tránh dùng corticoid, NSAIDs.
Hiểu biết về suy tim, về thuốc điều trị (tác dụng phụ, độc tính), cùng tham gia điều trị với thầy thuốc. ĐIỀU TRỊ DÙNG THUỐC
Thuốc lợi tiểu (Diuretics)
Giảm khối lượng nước trong cơ thể, giảm lượng máu lưu hành, giảm thể tích cũng như áp
lực tâm thất cuối tâm
trương giảm tiền tải.
Lợi tiểu quai: furosemide, bumetanide, piretanide, ethacrynic acid được sử dụng phổ biến nhất.
Lợi tiểu thiazide: chlorothiazide, hydrochlorothiazide, indapamide thường kết hợp với lợi tiểu quai.
Lợi tiểu tiết kiệm kali: spironolactone, eplerenone, triamterene, amiloride tác dụng lợi tiểu yếu.
Thuốc kháng aldosterone
Thuộc nhóm lợi tiểu tiết kiệm kali.
Đối kháng cạnh tranh với aldosterone, không những có tác dụng lợi tiểu mà còn làm giảm sự co mạch, giữ muối và
nước, sự phì đại cơ tim, suy thận
Làm giảm tỷ lệ tử vong và nhập viện ở những bệnh nhân suy tim nặng.
Spironolactone, eplerenone.
Thuốc tăng sức co bóp cơ tim (positive inotrope)
Bạch Thái Dương YC K45 62
Bạch Thái Dương YC K45
Làm tăng sức co bóp cơ tim, tăng cung lượng tim, dùng trong điều trị suy tim cấp và mạn tính.
Nhóm glycoside tim: digoxin, digitoxin, ouabain.
Nhóm không glycoside:
Ức chế phosphodiesterase: inamrinon, milrinon, enoximon.
Đồng vận giao cảm: dopamine, dobutamine, isoproterenol.
Thuốc giãn mạch (vasodilators)
Làm giảm tiền tải, hậu tải, giảm mức tiêu thụ oxy cơ tim.
Giãn tĩnh mạch (venous dilators): nhóm nitrat hữu cơ (nitroglycerin, isosorbide dinitrate).
Giãn động mạch (arterial dilators): hydralazine, prazosin.
Giãn động mạch và tĩnh mạch (mixed dilators): natri nitroprussiat, ACEIs, ARBs.
Thường dùng điều trị suy tim cấp.
Ức chế men chuyển (ACEIs)
Ức chế men chuyển angiotensin I thành angiotensin II, làm giảm angiotensin II, đồng thời làm tăng bradykinin (do
giảm thoái hóa) giãn mạch, giảm tiền tải, hậu tải. Giảm tiết aldosterone nên giảm giữ muối và nước, giảm kích
thích hệ giao cảm nên giảm tiết norepinephrine.
Tác động trên tái cấu trúc thất làm giảm giãn thất và phì đại thất, hạn chế tình trạng xơ cơ tim.
Captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril.
Thuốc ức chế thụ thể AT1 của angiotensin II (ARBs)
Liên kết đặc hiệu với thụ thể AT1, ngăn không cho angiotensin II gắn vào giãn mạch, giảm tiền tải, hậu tải.
Không làm tăng bradykinin nên không gây ho khan và phù như các chất ức chế men chuyển, chủ yếu chỉ định thay thế ACEIs.
Valsartan, candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan, eprosartan.
Thuốc chẹn thụ thể β (β-blokers)
Đối kháng cạnh tranh, đặc hiệu và có hồi phục với NE trên thụ thể β, làm giảm sức co bóp cơ tim, chậm nhịp tim.
Chống lại tác dụng có hại của NE trên tế bào cơ tim, giảm nhu cầu oxy cơ tim, giảm chết theo chương trình.
Bắt đầu bằng liều rất thấp, theo dõi chặt chẽ và tăng dần liều chậm, không được ngưng đột ngột mà phải giảm liều dần.
Carvedilol, nebivolol, metoprolol, bisoprolol. Điều trị suy tim
Bạch Thái Dương YC K45 63
Bạch Thái Dương YC K45 IV. NHÓM GLYCOSIDE TIM NGUỒN GỐC
Là các hợp chất glycoside được chiết xuất từ cây dương địa hoàng (foxglove plant), thuộc chi Digitalis như digoxin
(Digitalis lanata), digitoxin (Digitalis purpurea), hoặc từ cây Strophanthus gratus thuộc chi Strophanthus như ouabain.
Cấu trúc gồm có 2 phần:
Phần không đường (aglycon hay genin): có tác dụng trợ tim.
Phần đường (glucose, rhamnose, galactose): không có tác dụng trên tim nhưng làm tăng tác dụng của phần genin. CƠ CHẾ TÁC DỤNG + +
Gắn lên tiểu đơn vị α đã phosphoryl hóa của Na+/K -ATPase +
trên màng tế bào, ức chế trực tiếp bơm Na /K làm tăng
nồng độ Na bên trong tế bào + , do đó:
Tăng dòng Ca2+ vào chậm ở pha bình nguyên thông qua L-type channel (pha 2).
Giảm dòng Ca2+ ra ngoài tế bào thông qua Na /Ca +
2+ exchanger (pha 2 và pha 3).
Tăng nồng độ Ca2+ bên trong tế bào làm tăng sức co bóp cơ tim. TÁC DỤNG DƯỢC LÝ Tại tim:
Tăng sức co bóp cơ tim (inotropic +).
Giảm hoạt tính của hệ giao cảm tại nút xoang, nút nhĩ thất và tăng hoạt tính của hệ đối giao cảm thông qua dây thần kinh
X (phế vị), dẫn đến:
Giảm tính tự động tại nút xoang Làm chậm nhịp tim (chronotropic ). ‒
Giảm tốc độ dẫn truyền nhĩ thất (dromotropic ). ‒
Tại tim: tác dụng tăng
sức co bóp cơ tim được phát huy tốt nếu cơ tim vẫn còn đủ về số lượng và chất lượng. Tác dụng
của thuốc sẽ bị hạn chế khi:
Có những mô sẹo sau nhồi máu cơ tim.
Rối loạn vận động thất, rối loạn dẫn truyền nhĩ thất.
Thất bị giảm độ giãn trong thì tâm trương.
Đường tống máu bị cản trở, bệnh cơ tim tắc nghẽn. Ngoài tim:
Thận: tăng lượng máu đến thận, ức chế Na+/K+-ATPase ở màng tế bào ống thận giảm tái hấp thu muối và nước, gây
lợi tiểu, giảm phù.
Cơ trơn: tăng co bóp cơ trơn đặc biệt là cơ trơn tiêu hóa, khí quản, tử cung (liều độc).
Thần kinh: tăng oxy não, tăng tuần hoàn, kích thích trung tâm nôn ở sàn não thất IV. DƯỢC ĐỘNG HỌC
Bạch Thái Dương YC K45 64
Bạch Thái Dương YC K45
Glycoside tim không bị ion hóa, được khuếch tán thụ động qua ống tiêu hóa, số lượng nhóm –OH gắn trên nhân steroid
(genin) quyết định đến tính chất dược động học của thuốc. Càng ít nhóm –OH thì:
Tan nhiều trong lipid Hấp thu qua ruột dễ dàng hơn.
Gắn nhiều với albumin huyết thanh Khởi phát tác dụng chậm hơn.
Gắn nhiều với enzyme chuyển hóa.
Đào thải chậm hơn Thời gian bán thải dài hơn.
Gycoside tim gắn nhiều vào mô, đặc biệt là tim, gan, thận, phổi. Tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong cơ tim so với nồng độ
trong máu là 3-5 lần với digitoxin, có thể lên đến 25 lần với digoxin. + +
Nồng độ K máu cao làm cho glycoside ít gắn vào tim, và ngược lại khi nồng độ K máu giảm thì glycoside gắn nhiều
vào tim ð dễ gây ngộ độc. CHỈ ĐỊNH
Chỉ định tuyệt đối: suy tim tâm thu do rung nhĩ hoặc cuồng động nhĩ và có đáp ứng thất nhanh.
Rất hiệu quả với suy tim mạn, cung lượng thấp, nhịp tim nhanh, kém hiệu quả với suy tim cung lượng cao CHỐNG CHỈ ĐỊNH
Suy tim tâm trương đơn thuần.
Hẹp dưới van động mạch chủ, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn (trừ khi có rung nhĩ đáp ứng thất nhanh).
Nhịp nhanh thất, rung thất (kèm theo giảm kali máu, tăng calci máu).
Block nhĩ-thất độ II, III chưa được đặt máy tạo nhịp.
Hội chứng yếu nút xoang, nhịp tim chậm <60 lần/phút.
Hội chứng Wolff-Parkinson-White (WPW) kèm rung nhĩ đáp ứng thất nhanh.
THẬN TRỌNG VÀ CÁCH DÙNG
Thận trọng với người cao tuổi, suy gan, suy thận, phụ nữ có thai (do tăng co cơ tử cung), phụ nữ cho con bú, bệnh nặng
về phổi, bệnh tuyến giáp (vì thiếu oxy máu, suy giáp có thể gây ngộ độc digitalis).
Không dùng chung với các thuốc chẹn kênh calci (verapamil, diltiazem) vì dễ gây chậm nhịp tim, block nhĩ thất.
Thận trọng khi dùng chung với các thuốc lợi tiểu gây mất kali, corticoid, insulin.
Cửa sổ điều trị hẹp nên cần kiểm tra nồng độ thuốc trong máu 1-2 tuần sau khi khởi trị ở người cao tuổi, suy thận. NGỘ ĐỘC DIGITALIS Ngoài tim:
Tiêu hóa: chán ăn, buồn nôn, nôn mửa, đau bụng, các biểu hiện này xuất hiện rất sớm.
Thị giác: rối loạn màu sắc (xanh hoặc vàng), giảm thị lực, sợ ánh sáng.
Thần kinh: đau đầu, chóng mặt, nhầm lẫn, ảo giác, mệt mỏi, mất định hướng, rối loạn tâm thần Tại tim:
Rối loạn nhịp tim: chậm xoang hay ngưng xoang, block xoang nhĩ, block nhĩ thất, ngoại tâm thu thất với nhịp đôi, nhịp
ba, nhịp nhanh nhĩ hay thất, rung thất.
Trên lâm sàng ở bệnh nhân đang dùng digitalis, nếu thấy mạch rất chậm hoặc đột nhiên rất nhanh, hoặc nhịp đôi, phải cho
làm điện tâm đồ và định lượng nồng độ digitalis trong máu ngay để xác định chẩn đoán.
CÁC YẾU TỐ THUẬN LỢI CHO NGỘ ĐỘC DIGITALIS
Tuổi: càng lớn tuổi thì càng tăng nhạy cảm với digitalis do giảm thải trừ qua thận hoặc tăng hấp thu (do giảm nhu động ruột). + 2+ 2+
Rối loạn điện giải: giảm K máu, giảm Mg máu, tăng Ca máu dễ gây ngộ độc.
Suy thận: gây ứ đọng glycoside tim, phải giảm liều digoxin, ouabain là những chất đào thải chủ yếu qua thận.
XỬ TRÍ NGỘ ĐỘC DIGITALIS
Ngừng ngay glycoside tim khi có những dấu hiệu sớm.
Dùng than hoạt hấp phụ thuốc.
Bổ sung kali nếu có giảm kali máu.
Nhịp chậm xoang, block xoang nhĩ, block nhĩ thất: atropine tiêm tĩnh mạch, đặt máy tạo nhịp tạm thời.
Rối loạn nhịp thất: phenytoin hoặc lidocaine, nếu không hiệu quả thì dùng ức chế β.
Ngộ độc đe dọa tính mạng: tiêm tĩnh mạch kháng thể Fab kháng digitalis được tạo thành từ huyết thanh cừu. TƯƠNG TÁC THUỐC
Bạch Thái Dương YC K45 65
Bạch Thái Dương YC K45
Tăng nồng độ và độc tính của glycoside tim:
Ca2+: quá tải dự trữ calci nội bào dẫn đến bất thường tự động tính và rối loạn nhịp tim.
Thuốc giảm nhu động ruột: atropine, propantheline.
Các thuốc làm giảm gắn kết với protein huyết tương: phenylbutazone, sulfamide, kháng vitamin K.
Các thuốc làm giảm thải trừ qua thận: quinine, quinidine, verapamil, diltiazem, amiodarone, triamterene, spironolactone.
Các thuốc làm giảm chuyển hóa: kháng sinh nhóm macrolide (erythromycine), tetracycline, MAOI.
Các thuốc làm giảm kali máu: lợi tiểu thiazide, lợi tiểu quai, glucocorticoid.
Các thuốc làm giảm hấp thu: metoclopramide, antacids, cholestyramine, neomycin, kaolin-pectin.
Các thuốc làm tăng loạn nhịp tim: thuốc kích thích β, succinylcholine.
Các thuốc làm giảm hiệu quả: thuốc làm tăng kali máu (spironolactone), thuốc cảm ứng enzyme chuyển hóa thuốc
(phenobarbital, rifampicin, diphenhydramine, phenylbutazone). V. NHÓM KHÔNG GLYCOSIDE CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Tăng tổng hợp cAMP do hoạt hóa adenyl cyclase thông qua thụ
thể β1 ở cơ tim: dopamine, dobutamine, isoproterenol.
Ức chế thoái hóa cAMP thông qua ức chế enzyme phosphodiesterase III: inamrinon, milrinon, enoximon.
Tăng sức co bóp cơ tim. Giãn mạch Dopamine
Tác dụng dược lý phụ thuộc vào liều dùng:
Liều thấp: kích thích chuyên biệt các thụ thể dopaminergic (D1) làm giãn động mạch vành, các động mạch tạng nhất là
động mạch thận làm tăng lợi niệu, tăng sức co bóp cơ tim, không tăng nhịp tim.
Liều trung bình: tác dụng cường β1 làm tăng sức co bóp cơ tim, tăng cung lượng tim, tăng nhẹ nhịp tim, giãn mạch ngoại vi.
Liều cao: tác dụng cường α gây co động tĩnh mạch ngoại biên, tăng huyết áp, giảm lợi niệu, tăng nhịp tim, tăng mức tiêu thụ oxy cơ tim
Chỉ định: suy tim cấp có giảm cung lượng tim, hồi sức cấp cứu khi có tình trạng hạ huyết áp (shock tim), có thể phối hợp
với dobutamine liều thấp để hạn chế tác dụng phụ, giảm liều dần trước khi ngừng truyền tĩnh mạch Dobutamine
Tác dụng chọn lọc trên thụ thể β nhất là thụ thể β1 ở tim làm tăng sức co bóp cơ tim, tăng cung lượng tim dẫn đến tăng lợi
niệu, giãn động mạch, giảm hậu gánh.
Dùng trong suy tim cấp tính có giảm cung lượng tim, shock tim, suy tim nặng mất bù, không đáp ứng với các thuốc.
Các thuốc ức chế PDE III
Dùng trong suy tim cấp tính, suy tim không đáp ứng đầy đủ với glycoside tim, thuốc lợi tiểu và giãn mạch, có thể dùng
trong hồi sức sau phẫu thuật tim mạch.
Không kích thích β giao cảm nên đáp ứng tốt trên bệnh nhân đang dùng ức chế β.
Gây giảm tiểu cầu, hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim.
Không dùng trong các bệnh có cản trở tống máu như bệnh cơ tim tắc nghẽn, hẹp khít van động mạch chủ hay động mạch phổi. LEVOSIMENDAN
Cơ chế tác dụng:
Tăng tính nhạy cảm của troponin C với Ca2+ nhưng không làm tăng nồng độ Ca2+ Tăng co bóp và thư giãn cơ tim.
Mở kênh K+ phụ thuộc ATP trên bề mặt tế bào cơ trơn mạch máu Giãn mạch, giảm tiền tải, hậu tải.
Mở kênh K+ phụ thuộc ATP trên ty thể của tế bào cơ tim Giảm tạo gốc tự do, bảo vệ tế bào cơ tim.
Được sử dụng rộng rãi ở các nước châu Âu nhưng chưa được công nhận ở Mỹ.
VI. THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY TIM MỚI
Bạch Thái Dương YC K45 66
Bạch Thái Dương YC K45
↑ tạo surfactant ở phổi
↑ tạo men ở đường tiêu hóa và gan
trưởng thành các mạch máu
Ức chế sụn liên hợp gây chậm lớn
SUY THƯỢNG THẬN CẤP
Triệu chứng
Tiêu hóa: đau bụng, tiêu chảy, nôn
Toàn thân: sốt, tím tái vã, mồ hôi, rl tâm thần ↓ đường huyết ↓ huyết áp
Rối loạn điện giải Điều trị Hydrocortison
Truyền dịch: NaCl 0,9% và glucose 5%
ĐT yếu tố thúc đẩy suy vỏ TTC Dược động học
Hấp thu: uống, tiêm, tại chỗ Chuyển hóa: gan
prednison prednisolon
cortison cortisol
Thải trừ: qua thận 10 oxy 17 cetosteroid Chỉ định
Liều sinh lý: hydrocortisone 20 – 30mg/ngày (# prednisolon 5mg - 7,5mg/ngày) Bệnh Addison
Bệnh tăng sản vỏ thượng thận bẩm sinh
SO SÁNH TÁC DỤNG CỦA MỘT SỐ CORTICOID TỔNG HỢP
Chỉ định (# prednisolon) Liều dược lý
TB: ≥ 0,5 mg/kg/ngày kháng viêm, chống dị ứng
Cao: ≥ 1 mg/kg/ngày ức chế miễn dịch
Bạch Thái Dương YC K45 98
Bạch Thái Dương YC K45 Chỉ định GC Hen, dị ứng Kháng viêm
Viêm đa khớp dạng thấp
Thấp khớp cấp có viêm tim Hội chứng thận hư
Bệnh K: K máu dòng lympho, K hạch, K tuyến giáp Lupus
Xuất huyết giảm TC vô căn Eczema
Viêm tk thị giác, viêm gai thị
Tiêu hóa: tiêu chảy do dị ứng gluten, viêm đại tràng mạn tính
Da: giai đoạn cấp của bệnh da mạn (pemphigus)
Bệnh gan: Viêm gan mạn tiến triển
Shock nhiễm trùng (30 mg/kg methyl prednisolon) Lao các màng Phù não Ghép tạng
Thai phụ doạ sinh non (trưởng thành CQ thai nhi)
Tác dụng không mong muốn của GC Phù, HA K+
Loãng xương, hoại tử đầu xương Đái tháo đường
Bùng phát bệnh tâm thần Giảm sức đề kháng
Khớp: viêm khớp do vi khuẩn hoặc viêm do phản ứng MD (dùng tại chỗ)
Sỏi đường tiết niệu
Bùng phát bệnh lao đã ỗn định
Đục thuỷ tinh thể, nhãn áp (glaucom) Hội chứng Cushing
GC dạng hít gây nhiễm nấm candida ở họng
Suy vỏ thương thận cấp
Cách sử dụng GC khi dùng liều trên liều SL và thời gian dài ≥ 2 tuần
Uống 1 lần hoặc cách ngày, buổi sáng, lúc no
Không ngưng đột ngột, phải giảm liều.
Có stress tăng gấp 2-3 lần liều đang sử dụng cho đến khi qua stress
Giảm đến liều sinh lý giảm chậm hơn
Sử dụng các GC có tg tác dụng trung bình
Chống chỉ định GC ĐTĐ Tâm thần Suy tim nặng Loét dạ dày Mụn trứng cá Suy giáp Lao phổi Tăng huyết áp Suy thận nặng Loét giác mạc Tiêm vaccin sống
Bạch Thái Dương YC K45 99
Bạch Thái Dương YC K45
BÀI 21. HORMON TUYẾN GIÁP THUỐC KHÁNG GIÁP TỔNG HỢP
Các chế phẩm tổng hợp:
Levothyroxin natri: LT4 (Levothyrox, Synthroid, Levothyroid)
Liothyronin natri: LT3 (Cinomel)
Liotrix (Euthroid, Thyrolar): là hỗn hợp của levothyroxin natri (LT4) và liothyronin natri (LT3)
Dạng D-thyroxin (dextro thyroxin), nhưng dạng L-thyroxin được ưa chuộng hơn vì tác dụng mạnh hơn. THUỐC KHÁNG GIÁP
1. Thuốc kháng giáp tổng hợp (Thionamid)
Thiouracil: Methyl Thiouracil (MTU), Benzyl Thiouracil Propyl Thiouracil (BTU), (PTU)
Imidazol: Methimazol, Carbimazol (tiền dược của Methimazol). 2. Các anion SCN , CIO 4 , NO3 , BF4
3. Iod vô cơ nồng độ cao: Iodur Natri, Iodur Kali
4. Iod đồng vị phóng xạ: I131,I123 Hormon tuyến giáp
Tetra – Iodo – Thyronin: T4
Tri – Iodo – Thyronin: T3 Calcitonin
Tổng hợp hormon tuyến giáp
Nhu cầu iod 150 – 200mcg/ngày, quá trình tổng hợp hormon TG gồm các giai đoạn: Bắt iod Oxy hóa iod Iod hóa tyrosin
Phóng thích T4 và T3 vào máu T3
20% tổng hợp ở tuyến giáp
80% tạo thành ở ngoài tuyến giáp
T4 : tổng hợp ở tuyến giáp T3, T4 trong máu Phần nhỏ tự do.
Phần lớn gắn kết với protein huyết tương
Prealbumin: TBPA (Thyroxin binding prealbumin)
Alpha 2 Globulin: TBG (Thyroxin binding globulin)
Albumin: TBA (Thyroxin binding albumin) Trong máu: T4 chiếm 90%
T3 chiếm 10%
Tác dụng của T3 và T4
Chuyển hóa: chuyển hóa cơ bản Protid:
Liều sinh lý tăng tổng hợp protein
Liều cao tăng thoái hóa protein
Glucid: tăng đường huyết
hấp thu glucose
tiêu thụ glucose
thoái hóa glycogen
Lipid: thoái hóa cholesterol, phospholid, triglycerid
nhu cầu với các vitamin: B1, B6, B12, C
Chuyển caroten thành vitamin A
Biệt hóa tổ chức (thời kỳ bào thai)
Bạch Thái Dương YC K45 100
Bạch Thái Dương YC K45
KT sụn liên hợp phát triển (thúc đẩy trưởng thành xương ở trẻ em)
Kết hợp với hormon GH giúp cơ thể phát triển toàn diện Tim mạch HA tâm thu
HA tâm trương Thần kinh
Kích thích TK trung ương: SX nhiều gây căng thẳng, lo lắng, mất ngủ. Thần kinh-cơ
phản xạ gân xương Run tay Yếu cơ
Hô hấp: biên độ và tần số hô hấp Tiết niệu
độ lọc cầu thận
yái hấp thu ở ống thận Tiêu hóa tiết dịch ruột nhu động ruột
CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA HORMON TUYẾN GIÁP
ĐIỀU HÒA SẢN XUẤT T3 T4
Cơ chế tự điều hòa không phụ thuộc TSH Hiệu ứng Wolff – Chaikoff:
Nồng độ iode hữu cơ (MIT, DIT) cao trong tuyến giáp sẽ giảm thu nhận iode và giảm tổng hợp T3, T4
Bạch Thái Dương YC K45 101
Bạch Thái Dương YC K45 Dược động học
Hấp thu: uống (PO lúc đói) và tiêm Chuyển hóa
T4 : T1/2 là 6 – 7 ngày, tác dụng yếu kéo dài, qua nhau thai ít
T3 : T1/2 là 1 – 2 ngày, tác dụng mạnh, ngắn, không qua nhau thai
T4, T3 chuyển hóa ở gan, tái hấp thu theo chu trình gan ruột
Thải trừ: chủ yếu qua thận, phần nhỏ qua phân Chỉ định Suy giáp
Bướu giáp đơn thuần
Giảm tác dụng phụ của KGTH
ĐIỀU TRỊ BƯỚU GIÁP ĐƠN THUẦN
Tác dụng không mong muốn: Thường gặp khi dùng LT > 150µg/ngày
Mất ngủ, dễ xúc động Nóng
Hồi hợp đánh trống ngực, rung nhĩ Đổ mồ hôi Đau thắt ngực Loãng xương Chống chỉ định
Suy vành Cung cấp O2 = Nhu cầu O2 của cơ tim Nhồi máu cơ tim Đái tháo đường Suy vỏ thượng thận Chế phẩm:
Hợp chất tự nhiên: Chiết xuất giáp trạng động vật (bò, lợn, cừu) hiện nay hầu như không còn dùng
Thyroid USP (bột sấy TG động vật)
Thyroglobulin (tinh chất tuyến giáp heo)
Hormon tuyến giáp dạng tổng hợp
Levothyroxin (LT4 ) đt thay thế (PO), hôn mê do suy giáp (IV)
Liothyronin (LT3) → đt hôn mê do suy giáp, điều trị thử (hết tác dụng nhanh), suy giáp do thiếu men deiodinase.
Liotrix (LT4 + LT3) theo tỷ lệ 4/1, 5/1, 7/1 Điều trị
Bắt đầu LT4 sau đó dần lên. Theo dõi TSH, FT4 để chỉnh liều LT4
Bệnh nhân cao tuổi, theo dõi các triệu chứng tim mạch và ECG trước và trong khi điều trị.
Các chỉ tiêu cần theo dõi:
Lâm sàng: kích thước tuyến giáp, cân nặng, nhịp tim, tiêu hoá. Cận LS : FT4, TSH
Suy giáp bẩm sinh đt đủ liều T4 trong 2 tuần đầu có thể phục hồi chức năng về thể chất và TK
Bạch Thái Dương YC K45 102
Bạch Thái Dương YC K45
CÁC THUỐC KHÁNG GIÁP
Các anions: SCN- , ClO4- , NO3 - , BF4–
Iod vô cơ nồng độ cao
Iod phóng xạ (I131)
SCN- , ClO4 - , NO3 - , BF4: Có 1 số đặc điểm giống iod Hóa trị -1 Cùng kích thước
Dễ hút ẩm Đối kháng cạnh tranh với iod tại giai đoạn bắt iod
Iod vô cơ nồng độ cao: Muối iod natri (TTM), iod kali (uống)
Liều bắt đầu có tác dụng là 5mg/ngày tác dụng tối ưu 50 – 100 mg/ngày (2 tuần)
Liều 200mg/ngày kéo dài có thể gây cường giáp
Ức chế phóng thích T3, T4
Giảm tăng sinh mạch máu
Chỉ định iod vô cơ nồng độ cao
Trước khi phẩu thuật tuyến giáp Cơn bảo giáp
↓ nhanh triệu chứng cường giáp
Tác dụng phụ iode vô cơ
Viêm tuyến nước bọt
Phù mạch, và phù nề thanh quản
xuất huyết dưới da.
quá mẫn như sốt, đau khớp, tăng bạch cầu ái toan. I123 , I131
Cơ chế: tiêu hủy các mô tuyến giáp tăng sản . Chỉ định:
Bệnh nhân > 40 tuổi
thể trạng yếu không cho phép phẩu thuật U độc tuyến giáp Ung thư TG
Chống chỉ định Phụ nữ có thai
Trẻ em, người trẻ tuổi cần cân nhắc
không cho I vô cơ nồng độ cao trước khi xạ trị TG vì làm giảm độ tập trung I phóng xạ.
Nguy cơ lớn nhất khi điều trị I131 , I123 là gây suy giáp
NHÓM THUỐC KHÁNG GIÁP TỔNG HỢP Thionamid: Thiouracil, Thio – Imidazol
Thiouracil Methyl Thiouracil: MTU
Benzyl Thiouracil: BTU
Propyl Thiouracil: PTU (ức chế T4 chuyển thành T3)
Thio – Imidazol Methimazol Carbimazol
Nhóm imidazole td mạnh hơn nhóm thiouracil tb 10 lần
Imidazol dễ gây dị ứng hơn nhóm thiouracil, ngoài ra còn làm ăn ngon.
Dược động học thionamid
Hấp thu: tiêu hóa, tiêm
Bạch Thái Dương YC K45 103
Bạch Thái Dương YC K45
Phân phối: nhiều ở TG, qua nhau thai (PTU & Methimazol ít qua nhau thai), qua sữa mẹ.
Thải trừ : 70% qua thận, số còn lại hủy ở gan
Chỉ định nhóm thionamid Cường giáp (Basedow) U độc tuyến giáp Cơn bão giáp
Nhược điểm nhóm này điều trị cường giáp dễ tái phát.
Tác dụng không mong muốn
Giảm BC hạt (BC <500 BC/mm3 ngưng thuốc) Suy tủy Sốt
Nổi mẫn đỏ ở da, dị ứng Đau khớp, đau đầu Đau bụng, buồn nôn
Vàng da tắc mật, hoại tử tế bào gan
Gây suy giáp (theo dõi kích thước tuyến giáp và triệu chứng suy giáp)
Bạch Thái Dương YC K45 104
Bạch Thái Dương YC K45
BÀI 22. THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG I. INSULIN
Insulin tác dụng nhanh: Insulin Lispro, Insulin Aspart, Insulin Glulisin
Insulin tác dụng ngắn: Insulin Regular
Insulin tác dụng trung bình: Insulin NPH
Insulin tác dụng dài: Insulin Glargin, Insulin Detemir, Insulin Degludec
II. THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG UỐNG
1. Nhóm kích thích tiết insulin 1.1 Sulfonylureas
Thế hệ 1: Tolbutamid, Tolazamid, Acetohexamid, Chlorpropamid
Thế hệ 2: Glyburid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid
1.2 Không Sulfonylureasl (nhóm Glinid)
Meglitinid: Repaglinid, Nateglind
1.3 Nhóm ức chế enzym dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4i)
Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Linagliptin, Alogliptin
2. NHÓM LÀM TĂNG NHẠY CẢM VỚI INSULIN Ở MÔ
2.1 Nhóm dẫn xuất Biguanid: Metformin
2.1 Nhóm thiazolidinedion (TZD): Rosiglitazon, Pioglitazon
3. NHÓM ỨC CHẾ HẤP THU GLUCOSE Ở RUỘT Acarboz Miglitol Voglibose
4. Nhóm ư/c tái hấp thu G ở ống thận (SGLT2i)
Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin, Ipragliflozin, Luseoglifozin, Tofoglifozin
III. THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TIÊM KHÔNG PHẢI INSULIN
1. Đồng vận GLP-1 (GLP1-RA)
GLP-1 RA: Liraglutide > Semaglutide > Exenatide XR
Ưu tiên lựa chọn cho bệnh tim mạch do xơ vữa.
SGLT-2i: Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin Ưu tiên lựa chọn cho bệnh suy tim và bệnh thận mạn
2. Chất tương tự amylin (amylin analog): Pramlintid
• Nhóm thuốc tác dụng phụ hạ G huyết Insulin, SU, không SU
• Nhóm thuốc giảm cân GLP1-RA, SGLT2i, Pramlintid.
• Nhóm thuốc gây tăng cân Insulin, SU, TZD, không SU
• Nhóm thuốc không ảnh hưởng đến cân nặng Metformin, DPP4i, ức chế α glucosidase
• Nhóm thuốc chi phí thấp Metformin, SU, TZD
Bạch Thái Dương YC K45 105
Bạch Thái Dương YC K45
CHẨN ĐOÁN BỆNH ĐTĐ (ADA, WHO)
Đường huyết tương lúc đói 126mg/dl
Đường huyết tương bất kỳ 200mg/dl + triệu chứng tăng đường huyết điển hình
Nghiệm pháp dung nạp glucose 200 mg/dl
HbA1c 6,5% (chuẩn hoá theo tiêu chuẩn NGSP) ADA TIỀN ĐTĐ (WHO)
1. Đường huyết sau ăn
Bình thường: <140mg/dl
Rối loạn dung nạp glucose (IGT): ≥ 140mg/dl và <200mg/dl
2. Đường huyết lúc đói (FPG)
Bình thường: <110mg/dl
Rối loạn đường huyết lúc đói (IFG): ≥110mg/dl và < 126mg/dl 3. HbA1C: 5,7% - 6,4%
PHÂN LOẠI ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (WHO) ĐTĐ type 1 ĐTĐ type 2 ĐTĐ thai kỳ
Các type ĐTĐ khác (ĐTĐ thứ phát)
CƠ CHẾ SINH BỆNH CỦA ĐTĐ
ĐTĐ type 1: tế bào bị hủy thiếu Insulin tuyệt đối. ĐTĐ type 2 Đề kháng insulin
Tổn thương bài tiết insulin
Sản xuất thừa glucagon
Thiếu hormone incretin
Tăng tái hấp thu glucose ở ống thận
SINH LÝ HORMON INCRETIN
NGƯỠNG BÀI TIẾT GLUCOSE CỦA THẬN
Bạch Thái Dương YC K45 106
Bạch Thái Dương YC K45
PHÂN NHÓM THUỐC ĐIỀU TRI ĐTĐ Insulin
Thuốc điều trị ĐTĐ uống
Thuốc điều trị ĐTĐ tiêm không phải insulin
Tác dụng của insulin
Tác dụng bàng tiết
Ức chế tế bào của tuyến tuỵ làm giảm tiết glucagon
Kích thích tế bào làm tăng tiết somatostatin giảm tiết glucagon
Tác dụng nội tiết Tế bào gan Tế bào cơ vân Tế bào mô mỡ
Tác dụng lên tế bào gan
Giảm phóng thích glucose (ức chế ly giải glycogen và tân sinh glucose)
Tăng tổng hợp glycogen
Giảm sinh thể ceton (ceton, A. actoacetic, A. β hydroxybutyric)
Tăng tổng hợp triglycerides và VLDL-c
Tăng bắt giữ kali
Tác dụng lên tế bào mô mỡ
Tăng tổng hợp triglyceride (dự trữ mô mỡ)
Ức chế thuỷ phân triglyceride (dự trữ mô mỡ)
men lipoprotein lipase (men này gắn vào nội mạc mao mạch) có tác dụng thuỷ phân triglycerid trong các lipoprotein/máu
Tác dụng lên tế bào cơ vân
Tăng bắt giữ (tổng hợp glycogen) và sử dụng glucose
Tăng tổng hợp, giảm ly giải protein Tăng bắt giữ kali
Bạch Thái Dương YC K45 107
Bạch Thái Dương YC K45 I. INSULIN
Insulin dạng tiêm: thông dụng nhất
Các dạng insulin khác Uống Đặt dưới lưỡi Dạng khí dung
Dược động học insulin: Hấp thu insulin phụ thuộc loại insulin (nhanh hay chậm) ngoài ra còn phụ thuộc:
Vị trí tiêm SC: bụng > cánh tay > mông > đùi
Độ sâu của mũi tiêm (-)
Xoa vùng tiêm (-)
Chườm nóng vùng tiêm (-)
Vận động bên chi tiêm thuốc (-) Chỉ định insulin Type 1
Type 2 phối hợp với thuốc uống Type 2 có biến chứng Type 2 có stress
Type 2 có sử dụng corticoid
ĐTĐ ở người có thai
Phân loại insulin theo nguồn gốc A8 A10 B30
Insulin người Threonine Isoleucine Threonine Insulin heo Threonine Isoleucine Alanine Insulin bò Alanine Alanine Alanine
Insulin người
Insulin bán tổng hợp: Dùng enzyme để biến đổi insulin lợn giống hệt insulin người: Velosulin human
Insulin tổng hợp: bằng phương pháp tái tổ hợp AND (Human R, Novolin R)
Insulin analog: Tái tổ hợp AND thay đổi cấu trúc phân tử insulin người để tạo ra một phân tử insulin mới
Giữ nguyên tác dụng chuyển hóa của tế bào
Thay đổi sự hấp thu và thời gian tác dụng
Điều trị insulin: bắt chước sự tiết insulin sinh lý
Phân loại theo thời gian tác dụng insulin
Bạch Thái Dương YC K45 108
Bạch Thái Dương YC K45
Insulin tác dụng nhanh: Insulin Lispro, Insulin Aspart, Insulin Glulisin
Insulin tác dụng ngắn: Insulin Regular
Insulin tác dụng trung bình: Insulin NPH
Insulin tác dụng dài: Insulin Glargin, Insulin Detemir, Insulin Degludec
Mixtard 30: 30%insulin regular + 70% insulin NPH Insulin premix analog Sử dụng insulin IV: regular
SC hoặc IM: tất cả các insulin
Bất cứ 1 sự thay đổi nào (loại Insulin, nhà sản xuất) đều phải xem lại liều dùng và điều chỉnh liều cho thích hợp
Chế độ dùng insulin
Thường qui 1 – 2 lần/ngày
Tiêm insulin dưới da nhiều lần MSI (Multiple Subcutaneous Injections) 3 lần/ngày
Truyền liên tục dưới da CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) Nồng độ insulin
Đơn vị Insulin: đơn vị quốc tế IU
Nồng độ insulin: thể hiện IU/ml
Loại U100 (thường dùng), U200, U300 (trước đây loại U40 dùng cho trẻ em)
Loại U500 dùng cho BN đề kháng với Insulin nặng
Bảo quản lọ insulin
Nhiệt độ từ 2-8oC và trong tối
Ở nhiệt độ phòng (25-30oC) giữ được 4-6 tuần.
Giữa 2 lần tiêm không cần để trong tủ lạnh.
Không được thay đổi đột ngột nhiệt độ lọ insulin
Bảo quản lọ Insulin để thẳng đứng, không được lắc mạnh lọ, chỉ nên lăn trong lòng bàn tay để làm ấm sau khi lấy ra khỏi tủ lạnh.
Không để lọ insulin đông lạnh
Dung dịch pha truyền insulin
Các dung dịch có thể pha insulin: NaCl 0,9%, Glucose 5%, Glucose 10%, Ringer lactate
Các dd không thể pha chung với insulin: dd kiềm, acid amin, aminophyllin, barbituric, chlorothiazide, dobutamin,
corticoid, nitrofurantoin, novobiocin, sulfamide Sử dụng insulin
Sử dụng lần đầu phải dò liều, theo dõi 2-3 ngày điều chỉnh liều, mỗi lần < hoặc = 5UI
Tiêm Insulin trước các bữa ăn (15, 30, 60p)
Ống tiêm Insulin phải phù hợp với loại Insulin
Vị trí tiêm Insulin phải thay đổi.
Không sử dụng > 30UI cho 1 lần tiêm
Tác dụng phụ của insulin: Hạ đường huyết (đường huyết < 70mg/dl) Xử lý:
Nhẹ: uống nước đường, sữa, nước trái cây Nặng:
Glucose 30 - 50%: IV và truyền TM
IM glucagon: không dùng ở bệnh nhân suy gan
Không dùng insulin nhanh cho lần tiêm trước khi ngủ Tăng cân
Dị ứng, nổi mẫn đỏ nơi tiêm Kháng insulin
Loạn dưỡng nơi tiêm Phì đại mô mỡ Teo mô mỡ K+ giảm/ máu
Bạch Thái Dương YC K45 109
Bạch Thái Dương YC K45
Tăng đường huyết dội ngược
Hiệu ứng Somogyi: liều Insulin NPH vào buổi tối thừa nên gây hạ G huyết lúc ngủ, phản ứng bù trừ của cơ thể G buổi
sáng Giảm liều Insulin buổi chiều tối
Hiện tượng bình minh (Dawn phenomenon) liều Insulin buổi tối thiếu, theo sinh lý G buổi sáng Thêm liều Insulin
lúc tối hoặc chia liều để tiêm trước khi ngủ.
HIỆU ỨNG SOMOGYI DỄ XÃY RA VỚI INSULIN NPH
II. THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG UỐNG
Kích thích tiết Insulin từ tế bào tuyến tụy Nhóm Sulfonylureas
Nhóm không Sulfonylureas
Nhóm ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4i)
Tăng nhạy cảm với Insulin ở mô sử dụng Nhóm Biguanid
Nhóm Thiazolidinediones
Ức chế hấp thu glucose từ ruột non
Nhóm ức chế men α glucosidase
Ức chế SGLT2 ở ống thận gần
1. Nhóm kích thích tiết insulin Sulfonylureas
Không Sulfonylureas
Ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4i) 1.1 Sulfonylureas
Thế hệ 1: Tolbutamid, Tolazamid, Acetohexamid, Chlorpropamid
Thế hệ 2: Glyburid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid
Tác dụng của Sulfonylureas
Tác dụng tại tụy
Kích thích tế bào tuyến tuỵ sản xuất insulin (đóng kênh K- ATP, mở kênh calci)
Giảm tiết Glucagon Nhóm này chỉ có tác dụng khi tb β còn hoạt động Tác dụng ngoài tụy
Làm cho các mô nhạy cảm hơn với insulin Tăng ADH
Cơ chế tác dụng SU
Tiết insulin ở người không ĐTĐ và ĐTĐ type 2
Dược động học của Sulfonylureas
Hấp thu: PO Tốt nhất uống 30 phút trước các bữa ăn. Chuyển hoá: gan
Thải trừ: qua nước tiểu
Các thuốc ở thế hệ thứ 2 có hoạt tính 100 lần mạnh hơn thế hệ 1 nên gây hiệu lực tương đương ở liều thấp hơn
Bạch Thái Dương YC K45 110
Bạch Thái Dương YC K45 Chỉ định
Điều trị ĐTĐ type 2
Điều trị đái tháo nhạt (Chlorpropamid)
Chú ý: nên khởi đầu liều thấp rồi điều chỉnh liều đến khi đạt được kết quả mong muốn
Tác dụng phụ của Sulfonylureas
Hạ đường huyết, Sulfonylureas thế hệ 2 nguy cơ hạ G huyết thấp hơn các thuốc ở thế hệ 1 Tăng cân
Dị ứng, vàng da tắc mật, giảm bạch cầu hạt, dễ bắt nắng, rối loạn tiêu hóa Hiệu ứng Antabuse Giữ H +
2O hạ Na do tăng ADH
1.2 Không Sulfonylureasl (nhóm Glinid) Meglitinid: Repaglinid, Nateglind Cách dùng
Uống trước bữa ăn 15 đến 30 phút.
Nếu bệnh nhân có ăn thì dùng thuốc, nếu không ăn thì không dùng thuốc
“ONE MEAL- ONE DOSE, NO MEAL- NO DOSE”
1.3 Nhóm ức chế enzym dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4i):
Enzym DPP - 4 ức chế hormon incretin (GLP-1 & GIP) sản xuất ở ruột, men này có ở khắp nơi và ở niêm mạc ruột. Incretin (GLP1, GIP)
G cùng liều sử dụng PO kích thích tiết insulin nhiều hơn IV. Sự
khác nhau này là do vai trò của incretin
Bạch Thái Dương YC K45 111
Bạch Thái Dương YC K45
Cơ chế tác dụng nhóm DPP4i
Sử dụng DPP4i trên bn suy thận
Nhóm DPP4i: Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Linagliptin, Alogliptin
Uống sau khi ăn, G huyết sau ăn. Không tăng cân
không td phụ hạ G/huyết Tác dụng phụ DPP4i Rối loạn tiêu hóa Nhức đầu (5%)
Viêm mũi họng (5%), ảnh hưởng lên hệ miễn dịch, gây nhiễm khuẩn hô hấp trên (6%).
Sitagliptin, Saxaglitin, Vildagliptin, Alogliptin giảm liều ở người suy chức năng thận
Saxagliptin, Alogliptin có liên quan với nguy cơ suy tim.
2. NHÓM LÀM TĂNG NHẠI CẢM VỚI INSULIN Ở MÔ Nhóm Biguanid
Nhóm Thiazolidinedione (TZD)
2.1 Nhóm dẫn xuất Biguanid: Metformin Tác dụng
↓ sản xuất G ở gan (ức chế sự tân tạo G)
↑sử dụng G của mô ngoại biên (cơ, mỡ)
↓ đề kháng với Insulin
↓ triglycerid; cholesterol toàn phần, ↑HDL-c→↓ FPG
Tác dụng phụ của Metformin
Tiêu chảy, chán ăn, buồn nôn, miệng có vị kim loại thường gặp nhất (uống lúc bụng no, khởi đầu liều nhỏ rồi tăng dần).
Nhiễm acid lactic thường gặp ở bn thiếu oxy mô suy gan, suy thận, suy hô hấp, nghiện rượu Thiếu vitamin B12
eGFR <30 ml/phút/1,73m2 không khuyến cáo sd Metformin
Chỉ định: ĐTĐ type 2, Metformin là thuốc được lựa chọn hàng đầu (đặc biệt phù hợp với người có thể trạng béo phì).
Chống chỉ định
Người có nguy cơ nhiễm toan
Bn sd thuốc cản quang (ngưng 48h trước & sau dùng thuốc cản quang) Cách sử dụng
Dùng thuốc sau bữa ăn với liều thấp tăng dần
Các ưu điểm của metformin
Không có tác dụng phụ hạ đường huyết Không tăng cân
Hiệu quả (HbA1c 1,5%) Chi phí thấp
2.1 Nhóm thiazolidinedion (TZD)
Rosiglitazon (Avandia) Pioglitazon (Actos)
Tác dụng của thiazolidinedion: Gắn vào thụ thể PPAR nhân tb
Giảm đề kháng insulin
↓ tân tạo glucose ở gan ↑ GLUT1, GLUT 4 ↓ acid béo tự do
↑ biệt hoá preadipocyt thành adipocyt ↓ FPG
Tác dụng phụ của TZD Phù, tăng cân
Bạch Thái Dương YC K45 112
Bạch Thái Dương YC K45
Tăng men gan (td men gan 2 tháng/lần) Loãng xương Đau cơ, mệt mõi Thiếu máu
Rosiglitazon: làm tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ cơ tim
Pioglitazone gây tăng nguy cơ ung thư BQ Chống chỉ định
Phụ nữ có thai và cho con bú Suy gan
Men ALT > 2,5 lần trên giới hạn bình thường
suy tim độ III, độ IV theo NYHA (tăng tiền tải do tăng thể tích huyết tương) Cách sử dụng TZD
Uống 1 lần trong ngày
Nhóm này có thể dùng cho bệnh nhân ĐTĐ type 2 suy thận nặng
Khi sử dụng nhóm thuốc này nên cân nhắc giữa tác dụng phụ và nhu cầu điều trị
3. NHÓM ỨC CHẾ HẤP THU GLUCOSE Ở RUỘT
Acarboz (Glucobay, Precose) Miglitol
Voglibose (Basen)
Tác dụng của nhóm ư/c α glucosidase
Ức chế hấp thu hydrat carbon ở ruột
Thuốc chỉ phát huy td khi bữa ăn có tinh bột
Không gây td phụ hạ đường huyết Giảm đường huyết sau ăn.
Tác dụng phụ của nhóm ư/c α glucosidase
Rối loạn tiêu hoá: đầy hơi, đau bụng, tiêu chảy Chuột rút
Tăng nhẹ men transaminase gan Ưu điểm
Không tác dụng phụ hạ G/huyết Không tăng cân
Chống chỉ định nhóm ư/c α glucosidase
Hội chứng kém hấp thu Tắc ruột Mang thai, cho con bú.
Suy thận, creatinin máu > 2,0 mg/dl
Cách sử dụng nhóm ư/c α glucosidase
Uống thuốc ngay trước các bữa ăn hoặc nhai thuốc với miếng cơm đầu tiên.
Uống từ liều thấp → sau đó tăng dần
4. Nhóm ư/c tái hấp thu G ở ống thận (SGLT2i)
Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin, Ipragliflozin, Luseoglifozin, Tofoglifozin
Cơ chế tác dụng nhóm SGLT2i SGLT2i
Tác dụng phụ: Nhiễm trùng đường tiết niệu, mất nước, ↓HA, FDA cảnh báo thuốc này sd có nguy cơ nhiễm toan máu, gãy xương (canagliflozin).
Cách sử dụng: uống 1 lần trong ngày, có thể cùng với bữa ăn hay ngoài bữa ăn.
Bạch Thái Dương YC K45 113
Bạch Thái Dương YC K45
Chỉ định: đái tháo đường type 2 Giảm cân
Không td phụ hạ đường huyết
Empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin được chứng minh giảm các biến cố do tim mạch, giảm suy tim, bảo vệ thận.
Chỉ định ưu tiên SGLT2i cho bn ĐTĐ type 2 có suy tim, bệnh thận mạn nếu eGFR cho phép.
III. THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TIÊM KHÔNG PHẢI INSULIN
1. Đồng vận GLP-1 (GLP1-RA)
Exenatid (có trong nước bọt của thằn lằn khổng lồ Gila) Liraglutid Lixisenatid Albiglutid Semaglutid Dulaglutid GLP1-RA
Cấu trúc tương tự GLP1 (> 50%) Đề kháng với DPP4 Giảm cân
Không td phụ hạ đường huyết
Chứng minh qua thủ nghiêm lâm sàng giảm biến cố tim mạch.
Cách sử dụng: TDD trước các bữa ăn
Chỉ định: ĐTĐ type 2
Tác dụng phụ GLP1-RA
Rối loạn tiêu hoá (1/3 các trường hợp), buồn nôn, nôn, tiêu chảy
Tăng acid dạ dày, trào ngược dạ dày thực quản.
Viêm tụy, ung thư tụy, hoại tử tụy.
GLP-1 RA: Liraglutide > Semaglutide > Exenatide XR Ưu tiên lựa chọn cho bệnh tim mạch do xơ vữa.
SGLT-2i: Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin Ưu tiên lựa chọn cho bệnh suy tim và bệnh thận mạn
2. Chất tương tự amylin (amylin analog): Pramlintid Tác dụng
Làm chậm sự đẩy thức ăn từ dạ dày xuống ruột non, tăng cảm giác no
Giảm nồng độ glucagon huyết tương
Không td phụ hạ G/huyết
Giảm cân giảm đường huyết sau ăn
Cách sử dụng: Tiêm dưới da trước các bữa ăn
Chỉ định: ĐTĐ type 1 và type 2 thể trạng mập. Tác dụng phụ
Buồn nôn, nôn, chán ăn Đau đầu.
Phối hợp thuốc điều trị ĐTĐ
Không phối hợp các thuốc cùng nhóm
Không phối hợp: DPP4i + GLP1-RA
Lựa chọn thuốc điều trị ĐTĐ Hiệu quả giảm HbA1c
Nguy cơ hạ đường huyết Tăng cân Tác dụng phụ Chi phí
Chứng cứ trên lâm sàng
• Nhóm thuốc td phụ hạ G huyết Insulin, SU, không SU
• Nhóm thuốc giảm cân GLP1-RA, SGLT2i, Pramlintid.
• Nhóm thuốc gây tăng cân Insulin, SU, TZD, không SU
• Nhóm thuốc không ảnh hưởng đến cân nặng Metformin, DPP4i, ức chế α glucosidase
• Nhóm thuốc chi phí thấp Metformin, SU, TZD
Bạch Thái Dương YC K45 114
Bạch Thái Dương YC K45
BÀI 23. THUỐC TRỊ LOÉT DẠ DÀY - TÁ TRÀNG
3. Nhóm thuốc hạn chế hủy họai (HCl)
3.1. Antacid (kháng acid dịch vị) Chế phẩm
Hợp chất nhôm: Phosphalugel, Gastropulgite Dạng phối hợp:
Al(OH)3 + Mg(OH)2: Maalox, Gelusil
MgCO3 + CaCO3: Renine
Kết hợp với Simethicon, Dimethicon ngừa đầy hơi
Al(OH)3 + Mg(OH)2 + simethicon = Mylanta
3.2. Thuốc ức chế tiết acid dịch vị
3.2.1. Thuốc kháng với thụ thể H2 của histamin:
Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Nizatidin
3.2.2. Thuốc ức chế H+-K+-ATPASE (PPI)
Omeprazol, Lansoprazole, Pantoprazole, Rabeprazole, Esomeprazole
3.3. Thuốc đối kháng cholinergic
Atropin, Buscopan, Pirenzepin
3.4. Thuốc kháng gastrin: Proglumid
4. Nhóm thuốc tăng cường yếu tố bảo vệ 4.1. Sucrafate
4.2. Hợp chất Bismuth: Bismuth subsalicylate, Tripotassium dicitrato bismuthate
4.3. Prostaglandin (PGE2) COX I: Misoprostol, Enprostil 4.4. Rebamipid
Bạch Thái Dương YC K45 115
Bạch Thái Dương YC K45 1. Đại cương
Bệnh loét dạ dày - tá tràng là bệnh phổ biến. Tỷ lệ từ 3 đến
dân số, có những nơi chiếm đến 4% 10%
Là một bệnh mạn tính, diễn biến có tính chất chu kỳ, gặp ở nam giới nhiều hơn nữ giới, loét tá tràng nhiều hơn loét dạ dày
1.1. Các tuyến ngoại tiết chứa 3 loại TB bài tiết
Tế bào thành (tế bào viền): Chứa nhiều men H+-K -ATPase +
, tiết acid dịch vị (HCl). Trên màng có nhiều yếu tố nội tại Tế bào chính
Giống như tế bào nang tụy, nhiều ở đáy các tuyến, thân dạ dày
Tiết pepsinogen → pepsin, lipase
Tế bào nhầy: Bài tiết dịch chứa nhiều mucin, kiềm
Tế bào G: Chứa nhiều ở hang vị, tiết gastrin
Các tế bào khác: Gồm những tế bào nội tiết tiết histamin, somatostatin, gastrin
1.2. Bài tiết acid dịch vị: hình thành acid dịch vị
Bạch Thái Dương YC K45 116
Bạch Thái Dương YC K45
Điều hòa bài tiết acid dịch vị
Điều hòa ở mức tế bào thành
Những chất kích thích bài tiết H ở tế bào thành + Acetylcholin Histamin Gastrin
Những chất ức chế nội sinh Prostaglandin Somatostatin
EGF (Epidermal growth factor)
Điều hòa bài tiết acid dịch vị trong cơ thể: Sau khi ăn, lượng bài tiết acid tăng, có 3 giai đoạn Giai đoạn Kích thích Đường
Kích thích tế bào thành Não Nhai, nuốt Dây X đến: Acetylcholin 1. Tế bào thành Gastrin 2. Tế bào G Dạ dày Căng dạ dày
Phản xạ tại chỗ phản xạ X-X đến: Acetylcholin 1. Tế bào thành Gastrin 2. Tế bào G Ruột Căng dạ dày 1. Tế bào G ở ruột Gastrin
Các sản phẩm tiêu hoá protein
2. Tế bào nội tiết ở ruột Enterooxyti trong tá tràng Bài tiết pepsinogen
Hầu hết các yếu tố kích thích tế bào thành bài tiết acid đều gây bài tiết pepsinogen từ tế bào chính
Mức độ bài tiết acid và pepsinogen có liên quan nhau
Trong môi trường acid, pepsinogen pepsin
Giai đoạn não kích thích bài tiết pepsinogen mạnh nhất
Bài tiết yếu tố nội tại
Tế bào thành bài tiết một glycoprotein
Những yếu tố kích thích bài tiết HCl ở dạ dày đều kích thích bài tiết yếu tố nội tại
Trong dạ dày, IF cạnh tranh Protei-R để kết hợp Vit B12 Cơ chế bệnh sinh
Bệnh loét dạ dày - tá tràng là một bệnh phổ biến, đứng đầu các bệnh về tiêu hóa
Dạ dày họat động bình thường nhờ cân bằng: Yếu tố hủy họai (tấn công) Yếu tố bảo vệ
Sự mất cân bằng → loét DD-TT
Yếu tố hủy hoại (tấn công): HCl, pepsin có nhiệm vụ tiêu hóa thức ăn, nhưng chúng lại tấn công ăn mòn niêm mạc dạ dày Yếu tố bảo vệ: Chất nhầy Bicarbonat
Prostaglandin (COX1)
Mạng lưới mao mạch của niêm mạc dạ dày
Sự tái sinh tế bào niêm mạc dạ dày
Các yếu tố thuận lợi gây loét
Yếu tố xã hội (sulpirid) Yếu tố thần kinh
Bạch Thái Dương YC K45 117
Bạch Thái Dương YC K45 Yếu tố nội tiết
Yếu tố thể trạng - di truyền
Vi khuẩn Helicobacter pylori ở màng nhầy dạ dày
Các yếu tố bên ngòai:
Rối loạn giờ giấc ăn uống
Vai trò của thuốc lá, cà phê, rượu, ăn chua, cay
Các thuốc dễ gây loét Corticoid, NSAIDs, Reserpin 2. ĐIỀU TRỊ
2.1. Nguyên tắc điều trị
Loại trừ các yếu tố gây bệnh
Bình thường hóa chức năng dạ dày
Tăng cường các quá trình tái tạo niệm mạc dạ dày, loại trừ các bệnh kèm theo
Giảm đau, thúc đẩy lành mô Ngăn tái phát Ngừa biến chứng
2.2. Mục đích điều trị Làm liền ổ loét Giảm đau
Ngăn ngừa biến chứng do loét bao gồm loại trừ các yếu tố nguy cơ gây loét và dùng thuốc chống loét Phối hợp:
Chế độ ăn uống, làm việc nghỉ ngơi hợp lý
Chế độ thuốc và điều trị đúng đắn
Nhóm thuốc hạn chế hủy hoại
Nhóm thuốc tăng cường yếu tố bảo vệ
Nhóm thuốc điều trị nhiễm H. pylory
Bạch Thái Dương YC K45 118
Bạch Thái Dương YC K45
3. Nhóm thuốc hạn chế hủy họai (HCl)
3.1. Antacid (kháng acid dịch vị)
Những sản phẩm chứa Al3+, Mg2+, Ca2+ (CaCO3)
Cơ chế tác động: Antacid + HCl salt + water là những bazơ yếu có tác dụng trung hòa acid dịch vị → giảm nồng độ acid dịch vị:
Al(OH)3 + 3HCl = AlCL3 + 3H2O
Mg(OH)2 + 2HCl = MgCl2 + 2H2O Dược động:
Muối được tạo ra hấp thu kém
Phần lớn đào thải qua phân
NaHCO3 + HCl = NaCl + CO2 + H2O
Thời gian trung hòa acid ngắn (30 - 40 phút)
Sử dụng thuốc lâu dài → kiềm chuyển hóa và giữ nước do NaCl
CO2 làm chướng bụng và ợ hơi
Tăng tiết acid thứ phát Tác dụng
Uống lúc bụng đói, tác động trung hòa ngắn (15-20 phút), nếu dùng 1 giờ sau bữa ăn tác động của Antacids sẽ kéo dài hơn (3 - 4 giờ)
Làm tăng pH dịch vị nên đồng thời ức chế hoạt tính pepsin
Cắt cơn đau nhanh nhưng ngắn hạn Chỉ định
Loét dạ dày - tá tràng do thừa acid dịch vị
Trào ngược dạ dày - thực quản HC Zollinger – Ellison Tác dụng phụ
Chống chỉ định và thận trọng
Thận trọng cho bệnh thận nặng (các antacids chứa Mg ,Ca + ) +
Không dùng cho bệnh nhân cao HA, suy tim, bệnh thận nặng (các antacids chứa Na ) +
Tránh dùng lâu dài (các antacids chứa Al3+)
Tất cả antacid dùng thận trọng cho người cao tuổi và suy thận Tương tác thuốc
Tạo phức nối chelat làm giảm hấp thu một số thuốc: Tetracyclin Cefuroxim
Ciprofloxacin, Levofloxacin ><MAALOX
Viên bao tan ở ruột: Aspirin pH8
Bạch Thái Dương YC K45 119
Bạch Thái Dương YC K45
II. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH (Theo cấu trúc hóa học) 1. BETA-LACTAM
1.1. Phân nhóm Penicillin.
1.1.1. Các Penicillin phổ kháng khuẩn hẹp: PNC G, PNC V.
1.1.2. Các PNC phổ kháng khuẩn hẹp đồng thời có tác dụng trên tụ cầu: Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Methicillin, Nafcillin.
1.1.3. Các PNG phổ kháng khuẩn trung bình: Ampicillin, Amoxicillin
1.1.4. Các PNC phổ kháng khuẩn rộng đồng thời có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh:
CarboxyPNC: Carbenicillin, Ticarcillin.
UreidoPNC: Mezlocillin, Piperacillin. 1.2. Phân nhóm Cephalosporin
1.2.1. Thế hệ 1: Cephalexin, Cefadroxil, Cefazolin.
1.2.2. Thế hệ 2: Cefuroxim, Ceforanid, Cefoxitin, Cefotetan, Cefprozil, Cefaclor.
1.2.3. Thế hệ 3: Cefotaxim, Cefoperazon, Cefdinir, Ceftriaxon, Ceftizoxim, Ceftazidim, Cefixime, Cefpodoxim, Ceftibuten, Cefditoren.
1.2.4. Thế hệ 4: Cefpirom, Cefepim.
1.3. Các Beta-lactam khác.
1.3.1. Carbapenem: Imipenem, Meropenem, Doripenem, Ertapenem.
1.3.2. Monobactam: Aztreonam
1.3.3. Các chất ức chế beta-lactamase: Acid clavulanic, Sulbactam, Tazobactam, Avibactam, Vaborbactam. 2. AMINOGLYCOSID (AMINOSID)
Streptomycin, Gentamicin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin, Neomycin, Kanamycin. 3. MACROLID:
3.1. Cấu trúc 14 nguyên tử carbon: Erythromycin, Oleandomycin, Roxithromycin, Clarithromycin, Dirithromycin.
3.2. Cấu trúc 15 nguyên tử carbon: Azithromycin.
3.3. Cấu trúc 16 nguyên tử carbon: Spiramycin, Josamycin. 4. LINCOSAMID: Lincomycin Clindamycin 5. PHENICOL: Chloramphenicol Thiamphenicol 6. CYCLINE:
Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Demeclocyclin, Methacyclin, Doxycyclin, Minocyclin, Tygecyclin 7. PEPTID 7.1. Glycopeptid: Vancomycin, Teicoplanin
Telavancin, Oritavancin, Dalbavancin. 7.2. Polypeptid: Polymyxin, Colistin.
7.3. Lipopeptid: Daptomycin. 8. QUINOLON
8.1. Kinh điển (Thế hệ 1): Acid nalidixic, Cinoxacin.
8.2. Thế hệ 2 (Fluoroquinolon)
Loại 1: Norfloxacin, Lomefloxacin, Enoxacin.
Loại 2: Ofloxacin, Ciprofloxacin.
8.3. Thế hệ 3: Sparfloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin.
8.4. Thế hệ 4: Trovafloxacin, Delafloxacin 9. CÁC NHÓM KHÁC:
9.1. Nhóm Co-trimoxazol: Phối hợp giữa Sulfamethoxazol + Trimethoprim.
9.2. Nhóm Oxazolidinon: Linezolid, Tedizolid
9.3. 5-Nitro-Imidazol: Metronidazol, Ornidazol, Secnidazol, Tinidazol, Ternidazol
Bạch Thái Dương YC K45 158
Bạch Thái Dương YC K45 8. CÁC NHÓM KHÁC 8.1. Quinolone
1.1. Kinh điển: Flumequin, Acid nalidixic, Acid oxalinic, Acid pipemidic
1.2. Thế hệ 2 (Fluoroquinolone): Not/loxacin, Ofloxacin, Enoxacin, Ciprofloxacin, Rosoxacin, Lomefloxacin, Sparfloxacin, Levofloxacin
1.3. Thế hệ 3: Gemifloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin. 8.2. Nitroimidazole:
Metronidazole, Ornidazole, Secnidazole, Trinidazole, Ternidazole.
8.3. Sulfanilamide (Sulfamide, Sulfonamide)
8.3.1. Thải nhanh: Sulfafurazol, Sulfamethizol
8.3.2. Thải trung bình: Sulfadiazine, Sulfamethopyrazin, Sulfamethoxazole (trong co-trimoxazole)
8.3.3. Thải chậm: Sulfadimetoxine, Sulfamethoxydiazin, Sulfamethoxypyridazin.
8.3.4. Thải rất chậm: Sulfadoxine (trong Fansidar)
8.3.5. Ít hấp thu khi uống: Sulfaguanidin, Phtalylsulfathiazole, Sulfasalazin.
8.3.6. Dùng ngoài: Sulfanilamid, Sulfacetamid.
Theo cơ chế tác động
a. Nhóm ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: Penicillin, Cephalosporin, Cycloserin, Vancomycin, Bacitracin.
b. Nhóm tác động trực tiếp lên màng tế bào của vi sinh vật: Polymixin, Colistin, các Poliene kháng nấm, Nystatin,
Amphotericin-B, Imidazol.
c. Nhóm ảnh hưởng lên chức năng các ribosom của tế bào vi khuẩn: Chloramphenicol, Tetracyclin, Erythromycin,
Clindamycin, Aminoglycosid.
d. Các tác nhân ảnh hưởng đến sự chuyển hóa acid nucleic của vi sinh vật: Rifampicin, Quinolon.
e. Các chất chống chuyển hóa: Trimethoprim, Sulfonamid.
f. Các chất đồng dạng của acid nucleic.
Theo tác dụng điều trị
Căn cứ vào tác dụng điều trị, có thể chia kháng sinh thành 3 loại chính:
Kháng sinh kháng khuẩn.
Kháng sinh trị nấm.
Kháng sinh chống ung thư.
Dựa vào Dược lực-Dược động học (PK/PD)
MIC và MBC được xác định ngoài cơ thể (in vitro) nên điều liện tác động lên VK có nhiều khác biệt với điều kiện
nhiễm khuẩn trên lâm sàng.
Điều kiện nuôi cấy VK in vitro khác với điều kiện vị trí nhiễm khuẩn trong cơ thể:
Hiếu khí/đa phần là kỵ khí.
Môi trường lỏng có nồng độ protein thấp/ KS có thể ở dạng liên kết với protein của tổ chức.
pH thường là 7,2/pH acid.
Điều kiện môi trường.
Thời gian xác định và nồng độ KS. Mật độ VK:
Đưa vào nuôi cấy thường cố định (105 CFU/ml) không giống như ở mô nhiễm khuẩn.
Việc nuôi cấy in vitro cũng tạo VK tăng trưởng theo hàm mũ, khác với trên lâm sàng, VK không tăng sinh, có phối hợp
với tác dụng dụng kháng sinh (PAE)
Tác dụng sau kháng sinh PAE (Post Antibiotic Effect):
Cho VK tiếp xúc với KS trong một thời gian ngắn, sau đó loại KS khỏi môi trường. Sự phát triển trở lại của VK chậm
trễ trong một khoảng thời gian.
PAE là tác dụng ức chế sự phát triển của VK khi nồng độ huyết tương của kháng sinh thấp hơn MIC, thậm chí không
còn trong môi trường.
PALE (Post-Antibiotic Leucocyt Enhancement Effect)
Là PAE in vivo, ở đó một số KS có thể làm tăng khả kăng thực bào của các đại thực bào trong cơ thể vật chủ, làm cho
VK dễ bị tiêu diệt hơn, nên làm tăng PAE (Macrolid, Реnem, Fluoroquinolon).
Tác dụng hậu kháng sinh PAE (Post Antibiotic Effect):
KS có PAE kéo dài: Aminoglycosid, Rifampicin, Fluoroquinolon, Glycopeptid, Tetracyclin,
Azithromycin, Fluconazol. Ngày dùng 1 lần
KS có PAE ngắn hoặc không có PAE: Beta lactam, Clindamycin, Macrolid (trừ Azithromycin). Ngày dùng nhiều lần
ĐẶC TÍNH DIỆT KHUẨN (có liên quan đến nồng độ thuốc trong máu). Có 2 nhóm:
Bạch Thái Dương YC K45 159
Bạch Thái Dương YC K45
Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (Concentration- Dependent bactericidal activity):
Với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ kháng sinh trong máu.
Aminoglycosid, Fluoroquinolon, Daptomycin, Ketolid, Metronidazol, Amphotericin B.
Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc thời gian (Time-dependent Bactericidal activity):
Tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh, ít phụ thuộc vào độ
lớn của nồng độ thuốc trong máu.
Khả năng diệt khuẩn đạt bão hòa khi nồng độ lớn hơn MIC khoảng 4 lần; khi tăng hơn nữa nồng độ, tốc độ và mức độ
diệt khuẩn tăng không đáng kể.
Clindamycin, Glycopeptid, Tetracyclin, Linezolid, Macrolid, Beta-Lactam.
Ứng dụng chỉ số PK/PD trong sử dụng kháng sinh
Các thông số dược động học (PK) đo diễn biến nồng độ của thuốc kháng sinh trong máu theo thời gian.
Ba thông số dược động học quan trọng nhất để đánh giá hiệu quả KS là:
Nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Cmax)
Nồng độ đáy trong huyết thanh (Cmin)
Diện tích dưới đường cong của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian (AUC).
Các thông số này đo quá trình biến đổi nồng độ thuốc trong máu theo thời gian, không mô tả hoạt động diệt khuẩn của kháng sinh.
Tích hợp các thông số PK với MIC cho 3 thông số PK/PD định lượng hoạt động của một kháng sinh:
Nồng độ đỉnh (Cp max)/ MIC
T > MIC (thời gian trên MIC) = % khoảng cách liều mà nồng độ thuốc trong máu cao hơn MIC 24g-AUC /MIC
Thiết kế chế độ liều điều trị:
Tối ưu hóa điều trị, tăng khả năng đạt chỉ số PK/PD khuyến cáo người bệnh mắc các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng do
các chủng VK kháng thuốc).
Giám sát trị liệu thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu –TDM (người bệnh có thay đổi thông số DĐH của KS:
BN điều trị tích cực, bỏng nặng, béo phì, suy gan, thận, người già, trẻ sơ sinh).
Ngăn ngừa kháng thuốc.
Các thông số PK/PD dự đoán hiệu lực tác dụng của KS
Bạch Thái Dương YC K45 160
Bạch Thái Dương YC K45
III. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH
Kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn hoặc diệt khuẩn theo một trong 4 cơ chế chủ yếu sau:
Ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn.
Làm thay đổi tính thấm của màng tế bào chất.
Ức chế sinh tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn.
Ức chế tổng hợp acid nucleic của tế bào vi khuẩn.
Đặc tính chọn lọc
Vị trí tác động của KS.
Vị trí gắn kết của KS.
Cấu tạo tế bào vi khuẩn: Vách (cell wall) Màng tế bào Tế bào chất Vùng nhân Nhiễm sắc thể Plasmid
Các thành phần cấu tạo phụ: Võ hay nang Lớp nhớt và biofilm Lông Lông tơ Nha bào hay bào tử.
Cấu tạo tế bào vi khuẩn: Vách (cell wall)
Màng tế bào/ màng nguyên sinh (cell envelope/cytoplasmic membrane).
Tế bào chất (cytoplasm): Ribosom, thể vùi (inclusion), không bào (vacuole)
Vùng nhân/ thể nhân (nucleoid):
Nhiễm sắc thể phân tử DNA khép vòng kín, dạng siêu cuốn, không có màng nhân bao quanh.
Plasmid: phân tử DNA nhỏ hơn, điều khiển kiểu hình VK gây bệnh, đề kháng kháng sinh, khả năng sinh độc tố. Plasmid
có thể truyền giữa các VK, tiếp hợp vào NST hoặc plasmid của VK nhận.
Các thành phần cấu tạo phụ:
Võ hay nang (capsule): là yếu tố quyết định độc tính ở VK Gr(+) và Gr(-), bản chất là các polysaccharides.
Lớp nhớt (slime layer) và biofilm. Lông (flagella).
Lông tơ (fimbrae, pili): như pili giới tính (pili F, pili fertility) chỉ có ở VK đực.
Nha bào hay bào tử (spore, endospore).
3.1. Ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn
Vách tế bào vi khuẩn (cell-walls): Chiếm 20% so với trọng lượng khô của tế bào, bao quanh màng bào tương
Cấu trúc của vách tế bào vi khuẩn: Mucopeptide (Murein, Peptidoglycan).
Sinh tổng hợp Peptidoglycan gồm 3 giai đoạn, với khoảng 30 enzym tham gia:
Giai đoạn 1: Xảy ra ở trong bào tương, tạo tiền chất uridindiphosphat (UDP) acetyl muramyl pentapeptid.
Giai đoạn 2: Tạo chuỗi dài polysaccharide.
Giai đoạn 3: Xảy ra bên ngoài màng bào tương.
Giai đoạn 1: Tạo tiền chất Uridindiphosphat (UDP) acetyl muramyl pentapeptid. Quá trình này diễn ra ở trong bào
tương, cuối giai đoạn này là sự thành lập một dipeptide: D-Alanin-D-alanin vào tận cùng với sự xúc tác của 2 enzym là:
Alanin racemase và D-alanin-D-alanin synthetase, tạo ra một đoạn pentapeptid bên gồm 5 acid amin là:
L-Ala_D-Glu_L-Lys_D-Ala_D-Ala.
Giai đoạn 2: Kết hợp UDP acetyl muramylpentapetid và UDP acetyl glucosamin thành chuỗi dài Polysaccharid,
dưới xúc tác của enzym transglucosidase. Cuối giai đoạn này các dây polysaccharide sẽ di chuyển ra bên ngoài màng bào tương.
Giai đoạn 3: Hoàn tất nối ngang của hai peptidoglycan kế cận. Phản ứng này xảy ra bên ngoài màng bào tương dưới
xúc tác của các transpeptidase. Gốc glycin cuối của cầu pentaglycin sẽ gắn kết với gốc thứ tư của pentapeptid là D-
alanin và phóng thích ra một gốc D-alanin thứ 5
Bạch Thái Dương YC K45 161
Bạch Thái Dương YC K45 Cơ chế tác động
PNC, Cephalosporin, Bacitracin, Ristocelin, Cycloserine, Vancomycin.
Gồm các bước:
Gắn kết các kháng sinh lên các receptor của nó trên tế bào vi khuẩn, thường là các protein được gọi chung là Penicillin Binding Protein (PBP).
Ngăn chặn sự tổng hợp peptidoglycan ở những giai đoạn khác nhau.
Hoạt hóa các enzym tự hủy trong vi sinh vật, gây phân hủy tế bào vi khuẩn.
Vị trí tác động của từng loại kháng sinh trên sự ức chế tổng hợp vách tế bào VK:
Cycloserin (chất đồng dạng của D-alanin) ức chế men Alanine Racemase.
Bacitracin, Ristocelin ức chế Transglucosidase, nên chỉ ức chế những bước đầu tiên trong quá trình tổng hợp peptidoglycan.
PNC, Cephalosporin ức chế men Transpeptidase. Dưới tác dụng áp suất nội bào và tác động của những enzym tự
hủy, vách tế bào bị phồng to lên và tan vỡ.
Vancomycin ngăn chặn sự tách ra khỏi màng bào tương của tiền chất peptidoglycan, do có ái lực gắn kết cao với đoạn D-
ala-D- Ala của tiền chất
Tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các kháng sinh phụ thuộc vào:
Sự hoạt hóa các enzym tự hủy (autolytic enzyms) gây ra sự ly giải của tế bào vi khuẩn ở môi trường đẳng trương (isotonic)
Lớp peptidoglycan hình thành
Sự hiện diện của các PBP, các porin, lớp lipid đôi phân tử
Sự hiện diện của các PBP (Penicillin-binding-Protein):
Có khoảng 3-6 loại PBP, một số là những enzym transpeptidase.
Các PBP khác nhau sẽ có ái lực khác nhau với mỗi loại thuốc, dẫn đến kết quả tác dụng khác nhau.
Sự hiện diện của các Beta- Lactamase.
Sự kết hợp với các chất ức chế Beta-lactamase.
Tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các kháng sinh phụ thuộc vào:
Bản chất của liên kết ngang.
Hoạt động của các hệ thống enzym tự hủy.
Các yếu tố này sẽ quyết định:
Hoạt tính kháng khuẩn. Phổ kháng khuẩn.
Sự đề kháng của VK đối với KS.
3.2. Thay đổi tính thấm của màng tế bào chất:
Bạch Thái Dương YC K45 162
Bạch Thái Dương YC K45
Amphotericin-B, Colistin, Nystatin, Polymyxins.
3.3. Ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn
Các kháng sinh nhóm này gồm: Aminoglycosid Tetracyclin. Macrolid. Chloramphenicol. Lincosamid. Tế bào vi khuẩn có gồm Ribosome 70s,
2 subunits là 50S và 30S.
Sinh tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn gồm các giai đoạn:
Tạo phức khởi đầu Amino acyl tRNA.
Tạo f-meth-tRNA 70S.
Kéo dài hình thành chuỗi peptid. Aminoglycosid.
Ức chế tác động của phức hợp khởi đầu mRNA-f-meth-tRNA.
Kết hợp với receptor chuyên biệt trên tiểu đơn vị 30S gây biến dạng ribosom, dẫn đến đọc sai mã ở tiểu đơn vị 30S nên
mang vào các acid amin không đúng. Hậu quả là tạo ra các protein không hoạt tính.
Làm đứt đoạn polysomes thành các monosome, nên sự tổng hợp protein không xảy ra. Tetracyclin
Ức chế sự cố định aminoacyl- ARNt tại trung tâm A của ribosom 30S nên ngăn chặn đường vào của các tARN có mang
gốc aminoacyl, dẫn đến việc không đưa được một acid amin mới vào chuỗi peptid đang được thành lập. Chloramphenicol
Gắn vào tiểu đơn vị 50s, ức chế peptidytransferase vì vậy ngăn sự kết hợp của một acid amin mới gắn vào chuỗi peptid
nội sinh đang được thành lập.
Macrolids, Lincosamid:
Kết hợp vào tiểu đơn vị 50S, can thiệp vào phản ứng chuyển vị aminoacyl từ trung tâm A sang trung tâm P.
Tác động của Macrolids: Kết hợp vào tiểu đơn vị 50S, can thiệp vào phản ứng chuyển vị aminoacyl từ trung tâm A sang trung tâm P.
Tác động của Linezolid: Ức chế sự hình thành của phức hợp khởi đầu.
Bạch Thái Dương YC K45 163
Bạch Thái Dương YC K45
3.4. Ức chế tổng hợp Acid nucleic của tế bào vi khuẩn Quinolon Novobiocin Rifampin Pyrimethamin Trimethoprim Sulfonamid
Phân tử DNA có chức năng:
DNA Tự nhân đôi/ DNA polymerase DNA mới →
DNA Tự nhân đôi/DNA polymerase DNA mới Sao mã/RNA polymerase mRNA Giải mã Protein → → →
Phân tử DNA là sợi xoắn kép, muốn nhân đôi và sao chép 2 dây DNA phải tách rời ra. Quá trình này cần DNA gyrase
(topoisomerase II), là enzym cần cho sự cắt đoạn, nối đoạn và xoắn vòng.
Quinolon: Phong tỏa men DNA gyrase (Topoisomerase II) nên ngăn chặn sự mở xoắn của các dây đôi AND.
Fluoroquinolon (FQ): Phong tỏa men DNA gyrase (topoisomerase II) do kết hợp với cả 2 tiểu đơn vị A nên làm mất hoạt tính enzym này.
Rifampin, Actinomycin: RNA polymerase Ức chế
, ngăn chặn sự tạo thành mRNA
Trimethoprim, Pyrimethamine: Ức chế hoạt động của men dihydrofolate reductase, làm vi khuẩn không tạo được folinic acid. Sulfamid:
Ức chế cạnh tranh với APAB, làm ngưng sự tổng hợp acid folic, là một chất liệu cần thiết cho tổng hợp acid nucleic của vi khuẩn.
Các sulfamid cạnh ttanh với acid para aminobenzoic (PABA) trong tế bào vi khuẩn do chúng:
Có kích thước gần bằngAPAB
Vị trí các nhóm thế tương tự APAB
Các sulfamid cạnh tranh với acid para aminobenzoic (PABA) trong tế bào vi khuẩn, làm cho việc và tổng hợp vận
chuyển acid folic thành nucleoprotein (là chất cần cho mọi tế bào sống của vi khuẩn) bị ngưng trệ, gây rối loạn sự sinh
sản và phát triển của vi khuẩn, do đó vi khuẩn bị tiêu diệt trước sức đề kháng của cơ thể.
Bạch Thái Dương YC K45 164
Bạch Thái Dương YC K45
PHỐI HỢP KHÁNG SINH Khi phối hợp KS phải đạt được hiệu quả hợp đồng PNC + Aminoglycoside
Sulfamethozazole + Trimethoprim
Sulbactam + Ampicillin (Unasyl)
Phối hợp KS phải thật cần thiết
Không phối hợp các kháng sinh gây hiệu quả kháng nhau Tetracylin, PNC
Erythromycin, Lincomycin, Chloramphenicol
Gentamicin bị mất hoạt tính bởi PNC khi trộn chung trong tiêm truyền TM
Tránh phối hợp các KS có đề kháng chéo hoặc gây tác dụng độc trên cùng một cơ quan
Sự đề kháng chéo: VSV đề kháng với một KS nào đó có thể sẽ đề kháng với các KS khác có cùng cơ chế tác động
Nguyên tắc phối hợp kháng sinh: Năm 1952, Jawetz nêu nguyên tắc phối hợp kháng sinh, theo đó kháng sinh được chia
làm 2 nhóm lớn theo tác dụng:
Nhóm I: Kháng sinh có tác dụng kháng khuẩn: Beta-lactam, Polypeptid, Aminosid, Vancomycin.
Nhóm II: Kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn: Tetracyclin, Macrolid, Chloramphenicol, Lincomycin, Sulfamid.
Phối hợp các kháng sinh trong nhóm I với nhau sẽ có tác dụng cộng hoặc bội tăng.
Phối hợp các kháng sinh trong nhóm II chỉ có tác dụng cộng.
Phối hợp kháng sinh trong nhóm I + nhóm II sẽ có tác dụng đối kháng
Dựa vào y học bằng chứng
Bạch Thái Dương YC K45 165
Bạch Thái Dương YC K45
IV. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN
Sự nhạy cảm
Vi khuẩn nhạy cảm với một kháng sinh khi vi khuẩn đó bị diệt ở liều và đường dùng thông thường.
Nồng độ kháng sinh/huyết tương > MIC.
Sự kháng thuốc/Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn:
Nồng độ an toàn của kháng sinh huyết tương (mcg/ml) << MIC
4.1. Các dạng đề kháng Đề kháng giả
Là có biểu hiện đề kháng nhưng không phải là bản chất, nghĩa là không do nguồn gốc di truyền.
Tác dụng kháng sinh khi vào cơ thể phụ thuộc vào 3 yếu tố: Kháng sinh Người bệnh Vi khuẩn
Đề kháng giả có thể do một trong ba yếu tố hoặc có thể kết hợp 2 hay thậm chí cả 3 yếu tố này.
Nếu điều trị bằng KS không thành công, cần xem xét sự thất bại có thể do:
Hệ thống miễn dịch của cơ thể bị suy yếu.
Vi khuẩn ở trạng thái nghỉ
Kháng sinh không đến được ổ viêm. Đề kháng thật
Đề kháng tự nhiên
Một số vi khuẩn không chịu tác dụng đối với một vài tháng sinh:
Escherichia coli Erythromycin.
Tụ cầu colistin.
Pseudomonas aeruginosa PNG.
Vi khuẩn không có vách tế bào như Mycoplasma sẽ không bị tác dụng của nhóm kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế bào.
Đề kháng thu được: Do biến cố về di truyền, vi khuẩn từ chổ không có trở nên có mang gen đề kháng. Đột biến gen
Đột biến một bước.
Đột biến nhiều bước: Liên quan đến nồng độ kháng sinh.
Nhận gen đề kháng: các gen đề kháng có thể nằm trên nhiễm sắc thể, plasmid hay transposon.
Tiếp hợp (Conjugation).
Biến nạp/ chuyển thể (Transformation).
Tải nạp/ chuyển nạp (Transduction)
4.2. Cơ chế kháng thuốc
Tạo ra các enzym làm biến đổi hoặc phá hủy đi cấu trúc của thuốc.
Làm thay đổi tính thấm qua màng tế bào vi khuẩn của thuốc.
Thay đổi các cấu trúc đích đặc hiệu của thuốc trên tế bào vi khuẩn.
Phát triển quá trình chuyển hóa qua một ngã khác.
Phát triển enzym vẫn còn chức năng chuyển hóa nhưng ít nhạy cảm hơn với thuốc.
Đột biến điểm: Methyl hóa adenin trong đoạn 23S rRNA của subunit 50S (nucleotid thứ 2058 trong E.coli).
Thay đổi cấu trúc ribosom 50S, làm giảm ái lực gắn kết với các macrolid.
Quá trình tổng hợp protein của VK không bị ức chế
4.3. Tổn hại phụ cận và xu hướng đẻ kháng thuốc
Tổn hại phụ cận
Tổn hại sinh thái vi khuẩn gây ra do sử dụng không hợp lý kháng sinh mạnh, phổ rộng.
Chọn lọc VK đề kháng các KS với các kiểu hình: MDR, XDR, PDR.
Xếp loại mức độ đề kháng của VK (Theo Clinical Microbiologs and Infection, 2012) MDR – Đa kháng
Không nhạy với ≤ 1 KS trong ≥ 3 nhóm KS được thử VK sinh ESBL, MRSA
XDR– Kháng mở rộng
Không nhạy với ≤ 1 KS của tất cả các nhóm nhưng còn nhạy cảm với ≤ 2 nhóm được thử A. baumannii chỉ còn
nhạy cảm với Colistin. PDR– Toàn kháng
Không nhạy cảm với tất cả KS của tất cả các nhóm được thử
Xu hướng đề kháng của các vi khuẩn Gr(-):
Vai trò gây bệnh đang chiếm ưu thế với tỷ lệ khoảng 70%.
Thường gặp là: Họ Enterobacteriaceae (E. coli, K. pneumonia), A. baumannii, P. aeruginosae.
Bạch Thái Dương YC K45 166
Bạch Thái Dương YC K45
Các VK này có thể sinh beta-lactamase phổ rộng (ESBL), một số chủng đã có khả năng tiết carbapenemase đề kháng
carbapenem, như NDM1 (New Deli Metalo-beta-lactamase).
Nhiều chủng VK gây nhiễm khuẩn bệnh viện là MDR; một số chủng A. baumannii và P. aeruginosae là kháng mở rộng-
XDR hoặc toàn kháng-PDR.
Xu hướng đề kháng của các vi khuẩn Gr(+):
Thường gặp là: S. aureus, Enterococcus, S. pneumoniae.
S. aureus kháng penicillin – PRSA chiếm khoảng 90%.
Tụ cầu vàng kháng methicillin – MRSA 30-50%. dao động từ
Hiện nay, liên cầu đường ruột kháng vancomycin – VRE có tỷ lệ đề kháng còn thấp.
4.4. Ý nghĩa lâm sàng của sự đề kháng thuốc
Các loại β-lactamase
VK tiết beta-lactamase phân hủy vòng beta-lactam là một trong những cách đề kháng thuốc phổ biến.
VK gram (+) tiết nhiều beta-lactamase hơn VK gram (-), hầu hết là penicillinase, được mã hóa bởi plasmid.
Beta-lactamase do VK gram (-) được mã hóa bởi plasmid hoặc chromosome. Có 4 loại beta-lactamase.
Beta-lactamase loại A và B bị ức chế bởi chất ức chế beta-lactamase như acid clavulanic, tazobactam, sulbactam;
nhưng các chất này không hiệu lực với β-lactamase loại C.
β-lactamase loại A:
TEM-1 β-lactamase do nhiều trực khuẩn Gr(-) tiết
β-lactamase phổ rộng (ESBLs)
KPC, carbapenemase trong các enterobacteriaceae, kháng carbapenem, PNC và tất cả cephalosporin phổ rộng.
β-lactamase loại B: Là metalo-β-lactamase, làm mất hoạt tính các KS nhóm B-lactam, trừ aztreonam.
β-lactamase loại C: bắt nguồn từ gene Amp-C, phân hủy cephalosporin.
β-lactamase loại D: phân hủy cloxacillin. ESBLs
Men beta-lactamase phổ rộng (ESBL: Extended-spectum beta-lactamase) được tìm thấy đầu tiên năm 1983 tại Đức.
Thường gặp trong các chủng VK đường ruột, đặc biệt là: Klebsiella spcies, Escherichia coli (E. coli).
ESBL sẽ thủy phân các cephalosporin hoạt phổ rộng có cấu trúc oxyimino như: cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime;
kể cả oxyimino-monobactam là atreonam.
Khi các chủng VK sinh ESBL thì đồng nghĩa với việc chúng kháng lại với rất nhiều các kháng sinh, đặc biệt là nhóm
cephalosporin. Đây là gánh nặng thực sự trong điều trị nhiễm trùng trực khuẩn gram (-).
Carbapenem được xem là lựa chọn trị liệu hiện tại cho các nhiễm trùng nặng do VK sản sinh ESBL, tuy nhiên sự đề
kháng cũng đã xuất hiện.
Nếu VK mang nhiều gen qui định cho tính đề kháng với nhiều thuốc khác nhau thì gọi là:
Đa kháng thuốc (MDR: Multidrug resistant).
Hay còn gọi là siêu khuẩn (Superbug, super bacterium).
Cảnh báo Enterobacteriaceae trở thành siêu khuẩn (Superbug) khi được trang bị men carbapenemase, là enzym phá
hủy được tất cả Beta-lactam, kể cả carbapenem.
Carbapenemase nguy hiểm nhất: KPC NDM-1 Kết luận:
Đề kháng có liên quan mật thiết đến sử dụng thuốc.
Đề kháng do plasmid: dễ tạo khả năng chọn lọc tất cả các gen đề kháng nằm trên plasmid.
Vi khuẩn đề kháng khó trị liệu khi gây thành dịch, bệnh.
Gây nhiễm khuẩn bệnh viện:
Staphyloccus aureus kháng Methicillin và Gentamicin.
Trực khuẩn đường ruột kháng gentamicin.
P. aeruginosa kháng gentamicin.
4.5. Biện pháp hạn chế sự gia tăng tính kháng thuốc
Chỉ dùng kháng sinh điều trị khi nhiễm khuẩn.
Lựa chọn kháng sinh hợp lý.
Chọn kháng sinh khuếch tán tốt nhất vào ổ nhiễm khuẩn.
Phối hợp kháng sinh hợp lý, nhất là khi điều trị kéo dài.
Giám sát tình hình đề kháng.
Chú trọng các biện pháp khử khuẩn và vô khuẩn.
V. TÁC DỤNG PHỤ VÀ ĐỘC TÍNH THƯỜNG GẶP Ở MỘT SỐ KHÁNG SINH
Các tác dụng không mong muốn thường gặp:
Phản ứng quá mẫn.
Độc tín h trực tiếp.
Bội nhiễm do các vi sinh vật đề kháng. 1. BETA-LACTAM
Bạch Thái Dương YC K45 167
Bạch Thái Dương YC K45 Dị ứng Choáng phản vệ (PNC)
Ngoài da: ngứa, mày đay (Ampicillin)
Bệnh về huyết thanh: sốt, lách to, giảm bạch cầu, viêm khớp.
Loạn khuẩn ở ruột
Bệnh não cấp: co cơ, hôn mê (truyền PNC lượng lớn, Oxacillin liều cao)
Tai biến về máu: ban đỏ, xuất huyết.
Gây viêm thận: Methicillin, Cephalosporin 2. AMINOGLYCOSIDE
Rối loạn thính giác, trên tiền đình và ốc tai. Độc tính gia tăng ở người suy thận, người già, dùng liều cao và lâu dài.
Tổn thương trên tại không hồi phục.
Độc tính trên thận: hồi phục
, nhưng chức năng thận giảm làm giảm bài tiết thuốc, gây tích trữ thuốc, tạo độc tính không hồi phục trên tai 3. TETRACYCLINE
Tích trữ trong lách, tủy xương, ngà răng, men răng, qua nhau thai, vào sữa mẹ.
Lắng đọng trên mô đã hóa vôi (xương, răng), làm thay đổi màu răng.
Gây rối loạn tiêu hóa, gây bội nhiễm vi khuẩn, nấm, dẫn đến gây viêm ruột giả mạc.
Độc tính trên gan, nhất là phụ nữ mang thai.
Rối loạn chức năng thận.
Làm da nhạy cảm với ánh sáng
Gây huyết khối khi tiêm truyền tĩnh mạch, gây đau tại chỗ tiêm bắp. 4. LINCOSAMIDE
Gây viêm ruột kết giả mạc. Tiêu chảy. Buồn nôn. Ban đỏ da.
Clostridium difficile:
Trực khuẩn Gr (+), kỵ khí, hình thành bào tử.
Bào tử của C. difficile đề kháng nhiệt cao, tồn tại lâu trong môi trường (nhiều tháng đến nhiều năm).
Nhiễm từ phân qua đường miệng.
Sản sinh 2 loại độc tố: Toxin A: ruột. độc tố trên
Toxin B: Độc tố trên tế bào.
Viêm ruột do Clostridium difficile (CDI) Dịch tễ học
Chủ yếu BN nằm viện
Ngày càng tăng tỷ lệ nhiễm trong cộng đồng.
Tỷ lệ tái phát: 20-40%
Hệ VK thường trú ruột có khuynh hướng kháng lại sự cư trú và phát triển của C. difficile.
Việc gây xáo trộn hay ức chế hệ VK thường trú thường giúp C. difficile phát triển, sản sinh toxin và gây tiêu chảy.
Dùng kháng sinh là nguyên nhân chính, chủ yếu:
Cephalosporin (thế hệ 2 và 3), Fluoroquinolones, Ampicillin/ amoxicillin, clindamycin.
Ít gặp hơn: macrolides, PNC khác.
Điều trị Ngưng KS nếu có thể.
Tránh dùng thuốc giảm nhu động ruột.
Chống lây lan và có biện pháp cách ly.
Duy trì cân bằng nước và điện giải.
Dùng KS đường uống để diệt C. difficile: Metronidazole, Vancomycin 5. PHENICOL
Tai biến về máu: Suy tủy gây thiếu máu, thiếu máu bất sản.
Hội chứng xám: trẻ sơ sinh 6. QUINOLONE
Gây rối loạn tiêu hóa và thần kinh (ảo giác, lú lẫn, co giật).
Không sử dụng cho trẻ em, phụ nữ mang thai hoặc cho con bú.
Biến dạng sụn tiếp hợp gặp trên động vật non, do đó không dùng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi.
ADR đặc trưng: viêm gân, đứt gân Asin
, tỷ lệ tai biến tăng trên người suy gan, thận, cao tuổi hoặc dùng cùng corticosteroid.
Bạch Thái Dương YC K45 168
Bạch Thái Dương YC K45 7. SULFONAMIDE
Mẫn cảm: Tổn thương trên da và niêm mạc (Hội chứng Stevens-Johnson), sốt, khó thở dạng hen.
Thiếu máu tán huyết cấp, giảm và mất bạch cầu. Gan: gây vàng da.
Rối loạn thần kinh, tiêu hóa và tiết niệu.
Hội chứng Steven-Johnson (SJS)
Dị ứng thuốc thể bọng nước, bọng nước khu trú ở quanh các hốc tự nhiên: mắt mũi, miệng, tai, bộ phận sinh dục và hậu môn.
Có thể kèm sốt cao, viêm phổi, rối loạn chức năng gan thận.
Chẩn đoán hội chứng SJS khi có ít nhất 2 hốc tự nhiên bị tổn thương. 8. MACROLID
Là kháng sinh ít độc nhất, nhưng:
Ít dung nạp bằng đường tiêu hoá: đau thượng vị, buồn nôn, ói mửa.
Viêm gan, tắc mật khi dùng kéo dài erythromycin estolat.
Erythromycin và clarithromycin ức chế CYP450, nên ức chế chuyển hoá một số thuốc. 9. VANCOMYCIN
Viêm tĩnh mạch khi IV.
Độc với tai khi nồng độ đỉnh cao (>80 mg/ml).
Tiêm truyền nhanh gây hội chứng Redman tiêm truyền ít nhất 1g/ 2 giờ.
10. 5-NITRO-IMIDAZOL (Metronidazol, tinidazol)
Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, vị kim loại, chán ăn.
Nước tiểu có thể sẫm màu do tạo chất chuyển hóa có màu.
Có thể gây ADR: bệnh thần kinh ngoại biên, co giật, đau đầu, mất phối hợp, nhưng hiếm gặp, thường ở liều cao.
Tác dụng giống disulfuram.
Bạch Thái Dương YC K45 169
Bạch Thái Dương YC K45
VI. NHỮNG ĐỐI TƯỢNG CẨN THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG THUỐC Người già cao tuổi.
Người có cơ địa suy giảm miễn dịch, cơ thể suy nhược.
Người đang mắc các bệnh mãn tính tại các phủ tạng quan trọng.
Phụ nữ mang thai và cho con bú. Trẻ em.
Một số bệnh không được dùng kháng sinh
Luput ban đỏ: PNC, tetracycline, INH.
Thiếu GPD: chloramphenicol, sulfamide, quinolone.
Suy thận và suy tim: các kháng sinh chứa nhiều natri.
Dùng kháng sinh khi có thai
Các kháng sinh qua được tuyến vú người để vào sữa
Một số kháng sinh dùng thận trọng ở người già:
CarboxyPNC, Josfomycin: dễ gây giảm kali huyết.
PNC liều cao: gây cơn động kinh lan tỏa, giật cơ. Nhóm aminoglycoside
Chloramphenicol, rifampicin: hạn chế sử dụng.
Metronidazole: giảm liều.
Các thuốc chống lao.
Dùng rất thận trọng ở người suy thận: Người suy gan:
Không dùng: Sulfamide, tetracycline, lincomycin, clindamycin, nhóm quinolone liều cao.
Nếu có vàng da, không dùng: chloramphenicol, acid nalidixic, sulfamide.
Thận trọng: erythromycin, một số thuốc chống lao
Bạch Thái Dương YC K45 170
Bạch Thái Dương YC K45
VIII. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 1. BETA-LACTAM
Về cấu trúc đều có vòng beta-lactam. Dựa theo cấu trúc hoá học, được chia làm: penam: Penicillin.
cephem: Cephalosporin.
penem: Imipenem, Ertapenem.
monobactam: kháng sinh tổng hợp Aztreonam.
1.1. Phân nhóm Penicillin.
1.1.1. Các Penicillin phổ kháng khuẩn hẹp: PNC G, PNC V.
1.1.2. Các PNC phổ kháng khuẩn hẹp đồng thời có tác dụng trên tụ cầu: Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Methicillin, Nafcillin.
1.1.3. Các PNG phổ kháng khuẩn trung bình: Ampicillin, Amoxicillin
1.1.4. Các PNC phổ kháng khuẩn rộng đồng thời có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh:
CarboxyPNC: Carbenicillin, Ticarcillin.
UreidoPNC: Mezlocillin, Piperacillin.
1.2. Phân nhóm Cephalosporin
1.2.1. Thế hệ 1: Cephalexin, Cefadroxil, Cefazolin.
1.2.2. Thế hệ 2: Cefuroxim, Ceforanid, Cefoxitin, Cefotetan, Cefprozil, Cefaclor.
1.2.3. Thế hệ 3: Cefotaxim, Cefoperazon, Cefdinir, Ceftriaxon, Ceftizoxim, Ceftazidim, Cefixime, Cefpodoxim, Ceftibuten, Cefditoren.
1.2.4. Thế hệ 4: Cefpirom, Cefepim.
1.3. Các Beta-lactam khác.
1.3.1. Carbapenem: Imipenem, Meropenem, Doripenem, Ertapenem.
1.3.2. Monobactam: Aztreonam.
1.3.3. Các chất ức chế beta-lactamase: Acid clavulanic, Sulbactam, Tazobactam, Avibactam, Vaborbactam. Penicillin G
Được Fleming tìm ra đầu tiên năm 1928, từ nấm Penicillium notatum hay P. chrysogenum.
1 ml môi trường nuôi cấy cho 300UI, 1UI= 0,6 g Na benzylPNC.
Dung dịch nước chỉ bền ở pH=6-6,5, mất tác dụng nhanh ở pH<5 và >7,5.
Phổ kháng khuẩn:
Cầu khuẩn Gr (+): Strep, phế cầu, tụ cầu không tiết PNCase.
Cầu khuẩn Gr (-): lậu cầu, màng não cầu.
Trực khuẩn Gr (+) ái khí và yếm khí.
Xoắn khuẩn: Treponema pallidum (giang mai)
Dược động học: Hấp thu: không uống được
bị dịch vị phá hủy nên .
Phân phối: 40-60% gắn với protein huyết tương. Khó vào xương và não, nhưng khi màng não viêm, [C]/dịch não tủy
bằng 1/10 huyết tương.
60-70% thải trừ qua thận ở dạng không còn hoạt tính. 90% của lượng thải trừ là bài xuất qua ống thận. Probenecid
ức chế quá trình này, làm chậm thải trừ PNC.
Độc tính: ít độc, nhưng tỷ lệ gây dị ứng khá cao (1-10%), có thể gây tử vong do choáng phản vệ.
Có dị ứng chéo với mọi beta-lactam và cephalosporin.
Penicillin V, uống (Oracillin, Ospen)
Không bị dịch vị phá hủy, hấp thu ở tá tràng, nhưng phải dùng liều gấp đôi PNG mới đạt được nồng độ huyết thanh tương đương.
PNC kháng Penicillinase hay PNC bán tổng hợp
Phổ kháng khuẩn và thời gian tác dụng tương tự PNG, nhưng cường độ tác dụng yếu hơn.
Bạch Thái Dương YC K45 171
Bạch Thái Dương YC K45
Methicillin: IM hoặc IV, không uống được.
Oxacillin (Bristopen), Cloxacillin (Orbenin): Bền với dịch vị, dùng uống.
Chỉ định: Nhiễm khuẩn do tụ cầu sản xuất PNCase.
Có thể gây viêm thận kẽ, ức chế tủy xương ở liều cao
Penicillin có phổ rộng
PNC bán tổng hợp, aminoPNC.
Không bị dịch vị phá hủy, uống được nhưng hấp thu không hoàn toàn (khoảng 40% đ/v Ampicillin; Amoxicillin có
tỷ lệ hấp thu qua đường uống cao, khoãng 90%).
Metampicillin, Bacampicillin khi uống bị thủy phân giải phóng ampicillin.
Chỉ định chính: viêm màng não mủ, thương hàn, nhiễm khuẩn đường nhật, tiết niệu.
Penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa)
PNC bán tổng hợp, có đặc điểm:
Tác dụng trên cầu khuẩn Gr (+) kém hơn Ampicillin.
Đặc biệt tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh và một số chủng sản xuất cephalosporinase (Enterobacter, Proteus). Chỉ định chính:
Nhiễm khuẩn Gr(-) nặng đã kháng với Ampicillin hay Cephalosporin, nhiễm khuẩn khung chậu, trong ổ bụng.
Các nhiễm trùng bệnh viện như nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng do bỏng.
Viêm phổi, nhiễm trùng đường tiểu kháng PNG và ampicillin. Gồm có:
Nhóm carboxyPNC: Carbenicillin, IV
Nhóm UreidoPNC: Piperacillin. Thâm nhập vào mô tốt hơn.
Chỉ có dạng IM hoặc truyền tĩnh mạch. 1.2. Phân nhóm Cephalosporin
1.2.1. Thế hệ 1: Cephalexin, Cefadroxil, Cefazolin.
1.2.2. Thế hệ 2: Cefuroxim, Ceforanid, Cefoxitin, Cefotetan, Cefprozil, Cefaclor.
1.2.3. Thế hệ 3: Cefotaxim, Cefoperazon, Cefdinir, Ceftriaxon, Ceftizoxim, Ceftazidim, Cefixime, Cefpodoxim, Ceftibuten, Cefditoren.
1.2.4. Thế hệ 4: Cefpirom, Cefepim.
Là dẫn xuất của acid 7-aminocephalosporanic (A7AC).
Được chia làm 4 thế hệ, chủ yếu dựa vào phổ kháng khuẩn, với hoạt tính trên VK Gr(+) giảm dần và hoạt tính trên
Gr(-) tăng dần theo thứ tự từ thế hệ 1 đến 4.
Hầu như không tác dụng trên enterococci, Listeria monocytogenes, Legionella spp, S. aureus kháng methicillin,
Xanthomonas maltophilia, Acinetobacter spp, các VK sản xuất AmpC-Beta lactamase. Dược động học:
Nhiều cepha. Tiêm có t1/2 ngắn (≤1h), dùng mỗi 4 giờ trên BN nhiễm trùng hệ thống nặng có chức năng thận bình thường.
Một số có t1/2 dài hơn nên giảm số lần dùng trong ngày: Cefazolin/2h; Ceftriaxon/8h. Tất cả cepha ( )
trừ ceftriaxon, cefoperazon cần điều chỉnh liều người suy thận nặng.
Nồng độ trong mật cao hơn trong huyết tương, đặc biệt với Cefazolin, Cefoperazon, Ceftriaxon.
Cepha 3 đạt [C] trong dịch não tủy đáng tin cậy Cefuroxim, Ceftriaxon, Ceftazidim, Cefepim .
được công nhận trị viêm màng não do VK.
Bạch Thái Dương YC K45 172
Bạch Thái Dương YC K45
Bạch Thái Dương YC K45 173
Bạch Thái Dương YC K45 1.3. Các Beta-lactam khác.
1.3.1. Carbapenem: Imipenem, Meropenem, Doripenem, Ertapenem.
1.3.2. Monobactam: Aztreonam.
1.3.3. Các chất ức chế beta-lactamase: Acid clavulanic, Sulbactam, Tazobactam, Avibactam, Vaborbactam.
Phỗ kháng khuẩn rộng nhất hiện nay:
Trực khuẩn Gr (-): Enterobacteriaceae, hầu hết loài pseudomonas kháng PNC, Acinetobacter; các loài tiết ESBL.
Hầu hết cầu khuẩn Gr (+)
Nhiều vi khuẩn kỵ khí như Bacteroides, kể cả B. fragilis, Clostridium
Vi khuẩn đề kháng: Enterococcus faecium, MRSA, Clostridium difficile.
Kháng với tất cả Beta lactamase, trừ metallo-Beta lactamase. Dược động học:
Đi vào mô và dịch thể tốt, kể cả dịch não tủy.
Thải trừ qua thận nên phải giảm liều khi suy thận. t1/2
Ertapenem có t1/2 dài nhất, 4h, ngày/lần.
Còn lại có t1/2 khoảng 1h, dùng 3-4 lần/ ngày:
Ertapenem IM gây kích ứng mô nên phải thêm lidocain 1%. Chỉ định:
Các nhiễm trùng nặng đề kháng với các thuốc khác ở các vi khuẩn nhạy cảm như Pseudomonas và các NT hỗn hợp kỵ khí-hiếu khí.
Hiệu quả với nhiều pneumococci kháng PNC cao.
Thuốc lựa chọn trị nhiễm do chống được Enterobacter
AmpC –beta lactamase do VK tiết ra.
Thuốc lựa chọn trị nhiễm VK Gr(-) tiết ESBL.
Chỉ nên dùng cho bệnh nặng như NTBV do VK Gr(+), Gr(-), VK kỵ khí bằng IV.
Không nên CĐ khi:
Có thuốc phổ hẹp hơn mà VK còn nhạy cảm.
Phòng ngừa trong phẫu thuật.
Điều trị nhiễm khuẩn TKTW (do chưa rõ hiệu lực và độc tính, trừ meropenem).
Không đơn trị liệu Pseudomonas bằng impenem do tăng đề kháng. Imipenem
Đề kháng cao với hầu hết Beta-lactamase.
Mất hoạt tính bởi dihydropeptidase ở ống thận, thường được phối hợp với cilastatin (chất ức chế dihydropeptidase) để
kéo dài t1/2 và ngăn cản thành lập chất chuyển hoá gây độc cho thận.
Doripenem, Meropenem
Tương tự imipenem, nhưng hoạt tính trên Gr(-) cao hơn, hoạt tính trên Gr(+) lại thấp hơn một ít.
Không bị phân hủy bởi DHP thận. Ertapenem
Không bị phân hủy hoạt tính bởi dihydropeptidase ở ống thận, nên không cần thêm cilastatin.
Kém hiệu quả với Paeruginosae và Acinetobacter so với các carbapenem khác. Aztreonam
Hợp chất beta-lactam một vòng (monobactam), kháng beta-lactamase của hầu hết vi khuẩn Gr (-).
Hoạt tính kháng khuẩn không giống các beta-lactam khác mà gần với các AG hơn, nhưng không gây độc trên thận và tai:
Có hoạt tính rất tốt với trực khuẩn Gr (-).
Không có hoạt tính với vi khuẩn Gr (+) và vi khuẩn kỵ khí.
Không dị ứng chéo với PNC và cephalosporin, nên thay thế cho beta-lactam trị nhiễm khuẩn Gr(-) khi có tiền sử dị ứng với nhóm này.
Tác dụng phụ: buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy, ban đỏ da.
Chỉ định: nhiễm trùng do VK hiếu khí Gr (-)
Các chất ức chế β-lactamase Các loại β-lactamase
Bạch Thái Dương YC K45 174
Bạch Thái Dương YC K45
β-lactamase loại A:
TEM-1 β-lactamase do nhiều trực khuẩn Gr(-) tiết
β-lactamase phổ rộng: ESBLs
KPC, carbapenemase trong các enterobacteriaceae, kháng carbapenem, PNC và tất cả cephalosporin phổ rộng.
β-lactamase loại B: Là metalo- β-lactamase, làm mất hoạt tính các KS nhóm β-lactam, trừ aztreonam.
β-lactamase loại C: bắt nguồn từ gene Amp-C, phân hủy cephalosporin.
β-lactamase loại D: phân hủy cloxacillin.
Amoxicilin + Acid clavulanic = Augmentin
Ticarcillin + Acid clavulanic = Claventin
Ampicilin + Sulbactam = Unasyn
Piperacilin + Tazobactam = Tazocilin
Là những chất có tác dụng kháng khuẩn yếu, nhưng
gắn kết không hồi phục với beta-lactamase. Khi
phối hợp với kháng sinh nhóm beta-lactam sẽ làm
vững bền và tăng cường hoạt tính kháng khuẩn của kháng sinh này.
Ceftolozane/Tazobactam
Nhóm cepha kháng pseudomonas/ chất ức chế beta-lactamase.
Hiệu quả đối với nhiễm khuẩn Gr (-) đa kháng thuốc, bao gồm P.aeruginosae, VK sinh ESBL.
Không tác dụng với Enterobacteraceae đề kháng carbapenem.
Điều trị nhiễm trùng ổ bụng phức tạp, kết hợp với metronidazole.
Ceftolozane/Sulbactam 2. AMINOGLYCOSID (AMINOSID)
Streptomycin, Gentamicin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin, Neomycin, Kanamycin.
Còn gọi là aminosid. Có 4 đặc tính chung cho cả nhóm:
Hầu như không hấp thu qua đường tiêu hoá vì có PM cao.
Cùng một cơ chế tác dụng.
Phổ kháng khuẩn rộng, chủ yếu chống vi khuẩn hiếu khí Gr(-).
Độc tính chọn lọc với và
dây thần kinh VIII
với thận (tăng creatinin huyết, protein-niệu có hồi phục).
Hoạt tính kháng khuẩn:
Tác động trên hầu hết trực khuẩn gram(-) hiếu khí (kể cả Pseudomonas).
Tác động giới hạn trên vi khuẩn gram(+): S.Aureus và S. epidemidis, đề kháng với hầu hết enterococci. Ít tác dụng đối
với streptococci.
Ít tác động trên VK kỵ khí
Bạch Thái Dương YC K45 175
Bạch Thái Dương YC K45 3. MACROLID
3.1. Cấu trúc 14 nguyên tử carbon: Erythromycin, Oleandomycin, Roxithromycin, Clarithromycin, Dirithromycin.
3.2. Cấu trúc 15 nguyên tử carbon: Azithromycin.
3.3. Cấu trúc 16 nguyên tử carbon: Spiramycin, Josamycin.
Phổ kháng khuẩn giống PNC: tác động trên vi khuẩn gram(+), ít tác động trên vi khuẩn gram (-). Hoàn toàn không tác
dụng trên trực khuẩn đường ruột và Pseudomonas.
Chỉ định
Trị nhiễm Corynebacteria (bạch hầu, nhiễm trùng huyết), mycoplasma pneumoniae (viêm phổi),
Chlamydia tracomatis
(nhiễm trùng mắt, hô hấp, sinh dục), Bordetella pertussis (ho gà).
Là thuốc thay thế trị nhiễm trùng hô hấp do Strep. Pneumoniae, viêm họng do spyogenes, hạ cam và lậu do bệnh nhân dị ứng với penicillin.
Dự phòng viêm nội tâm mạc trong phẫu thuật răng miệng cho bệnh nhân bệnh van tim.
Phụ nữ mang thai nhiễm trùng niệu-sinh dục: erythromycin là thuốc lực chọn, azithromycin là thuốc thay thế.
Phong đòn gánh do C. tetani.
Trị bệnh phong: Clarithromycin + Minocyclin. 4. LINCOSAMID Lincomycin Clindamycin
Clindamycin có hoạt tính mạnh hơn và sinh khả dụng đường uống cao hơn Lincomycin. Hoạt tính kháng khuẩn trên
hầu hết vi khuẩn gram (+) (trừ enterococci), vi khuẩn kỵ khí gram (+) và (-) (trừ Clos. Difficile). Không có tác động
trên vi khuẩn gram (-) hiếu khí hoặc tùy ý.
Hấp thu gần hoàn toàn bằng đường uống, ít chịu ảnh hưởng của thức ăn. Thải trừ chủ yếu qua đường mật. Chỉ định
Hiệu quả cho nhiễm cầu khuẩn gram (+). Chủ yếu trị nhiễm trùng vùng bụng và đường niệu – sinh dục nữ do B.fragilis.
Thay thế PNC trong abces phổi.
Trị nhiễm Pneumocytis carrinii và toxoplasma gondii não.
Phòng ngừa viêm màng trong tim cho người bệnh van tim dị ứng với penicillin
Do thấm tốt vào xương, nên dùng trị viêm tủy xương.
Dùng tại chỗ trị mụn trứng cá. 5. PHENICOL Chloramphenicol Thiamphenicol
Hoạt tính kháng khuẩn
Phổ kháng khuẩn rộng, ức chế hầu hết vi khuẩn kỵ khí, hiếu khí gram(-), gram (+).
Tác động kìm khuẩn là chủ yếu nhưng là chất diệt khuẩn với H. influenzae, S. pneumoniae, Neisseria meningitidis và
một số Bacteroides.
Dược động học: Đạt nồng độ tối đa trong máu 2h sau khi uống, khoãng 60% gắn vào protein huyết tương.
Hai độc tính là suy tủy và hội chứng xám (thường gặp ở trẻ sơ sinh).
Là chất ức chế enzym chuyển hoá thuốc ở gan nên kéo dài t1/2 và làm tăng nồng độ trong huyết tương của phenytoin, tolbutamid, warfarin 6. CYCLINE
Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Demeclocyclin, Hydrochloride, Methacyclin, Doxycyclin, Minocyclin, Tygecyclin.
Là kháng sinh kìm khuẩn phổ rộng. Hoạt tính của các chất được xếp theo thứ tự sau:
Minoxyclin>Doxycyclin>Tetracycline, Oxytetracyclin Tác dụng
Cầu khuẩn Gr(+) và Gr(-), nhưng kém hơn PNC.
Trực khuẩn Gr(+) ái khí và yếm khí.
Trực khuẩn Gr(-), nhưng Proteus và trực khuẩn mủ xanh ít nhạy cảm.
Xoắn khuẩn, Rickettsia, amip, Trichomonas.
Dược động học:
Hấp thu qua đường tiêu hoá 60-70%. Dễ tạo phức với sắt, calci, magne, casein trong thức ăn, làm giảm hấp thu. Nồng độ
tối đa trong máu đạt được sau 2h.
Gắn vào protein huyết tương 30% (oxytetracyclin) đến 50% (tetracyclin) hoặc trên 90% (doxycyclin). Thấm vào được
dịch não tủy, nhau thai, sữa. Do thấm vào được trong tế bào nên có tác dụng tốt trong điều trị các bệnh do Brucella.
Gắn mạnh vào hệ lưới nội mô của gan, lách, xương, răng.
Thải trừ qua gan (chu kỳ gan-ruột), thận. Chỉ định
Bạch Thái Dương YC K45 176
Bạch Thái Dương YC K45
Trị nhiễm Mycoplasma pneumoniae (viêm phổi người lớn), Rickettsia, Vibrio và Chlamydia (viêm trong cổ tử cung,
đường tiểu, trực tràng, mào tinh hoàn, bệnh mắt hột).
Thay thế penicillin trị nhiễm Actinomyces, bệnh than, giang mai, nhiễm trùng hô hấp do H. influenzae.
Trị nhiễm Brucella, tularemia, dịch hạch (phối hợp với AG).
Trị viêm phế quản, mụn trứng cá
Trị nhiễm protozoa (Entamoeba histolytica hoặc Plasmodium falciparum), trị viêm dạ dày tái phát do H.pylopri (phối hợp).
Doxycyclin ngừa tiêu chảy du khách, trị sốt rét và amib, viêm phổi thu nhận cộng đồng. Thuốc được đào thải qua phân
nên là loại tetracycline an toàn để điều trị nhiễm trùng ngoài thận cho người suy thận. Không dùng cho điều trị nhiễm trùng đường tiểu.
Tigecyclin (Họ Glycylcyclin): được FDA công nhận
Nhiễm trùng da, nhiễm trùng vùng bụng có biến chứng, VPCĐ.
Dành cho VK kháng thuốc (kháng tetracyclin như VRE, MRSA) và VK kỵ khí.
Thuốc duy nhất đều trị nhiễm K. pneumoniae kháng đa thuốc.
Không CĐ cho nhiễm trùng huyết (Vd lớn).
Không chịu ảnh hưởng của CYP450. Loại trừ chủ yếu qua mật nên không cần chỉnh liều khi suy thận. Dạng dùng: IV. 7. PEPTID
7. 1. Các Glycopeptid: Vancomycin, Teicoplanin, Telavancin, Oritavancin, Dalbavancin.
7.2. Các Polypeptid: Polymyxin, Colistin.
7.3. Các Lipopeptid: Daptomycin. Vancomycin
Là glycopeptid, có nguồn gốc từ Streptococcus orientalis, có tính diệt khuẩn. Phân tử lượng =1500, tan trong nước.
Tác dụng chủ yếu trên Gr(+), phần lớn là tụ cầu gây bệnh, kể cả tụ cầu tiết beta-lactamase và kháng methicillin. Có tác
động hiệp đồng với gentamicin và streptomycin trên Enterococcus.
Dược động học: Chỉ IV, không IM vì gây hoại tử mô, ít hấp thu qua đường tiêu hoá nên thường được dùng điều trị viêm
ruột kết giả mạc do tetracyclin lay clindamycin. Gắn với protein huyết tương kloãng 55%. Trên 90% thải qua lọc cầu thận. to khoãng 6 giờ.
Tác dụng không mong muốn (10%): viêm tĩnh mạch tại chỗ tiêm truyền, rét run, sốt.
Là thuốc hàng thứ 2 cho hầu hết các nhiễm trùng.
Dạng uống: Trị viêm ruột giả mạc do Clostridium difficile khi không đáp ứng, không dung nạp hoặc đã đề kháng với
metronidazol. Liều 0,125-0,25mg mỗi 6 giờ. Dạng tiêm:
Trị nhiễm staphylocci nặng hoặc nhiễm Gr(+) đã đề kháng hoặc không dung nạp với các thuốc khác.
Nhiễm MRSA như abces não, viêm màng não, viêm màng bụng, nhiễm trùng huyết
Các nhiễm trùng nặng enterococci kháng ampicillin.
Phòng ngừa trong phẫu thuật. Teicoplamin
Thay thế cho vancomycin trong nhiễm khuẩn Gr(+) nặng do MRSA, viêm xương tủy.
Thường được sử dụng đường IM, IV.
Đặc điểm khác biệt với vancomycin là teicoplanin có thể sử dụng an toàn bằng IM, có t½ rất dài (100) khi chức năng
thận bình thường nên thích hợp cho BN ngoại trú.
Ít gây hội chứng redman và độc thận so với vancomycin. Colistin
Phổ hẹp, chủ yếu trị Pseudomonas và A. baumanii.
Có 2 dạng chính là colistin sulfat và colistin methanesulfat, đều không hấp thu qua dạ dày-ruột.
Tác dụng phụ thường gặp là độc thận (8-58%) có hồi phục và suy thận cấp do hoại tử ống thận, thường xảy ra trong vòng
4 ngày sau khi bắt đầu trị liệu. Daptomycin
Chống VK Gr(+) kháng vancomycin như VRE, VRSA.
DĐH: Không hấp thu bằng đường uống, chỉ IV. Có DĐH tuyến tính ở liều 8mg/kg. Đào thải chủ yếu qua thận (80%).
FDA công nhận trị nhiễm trùng da và cấu trúc da do MSSA, MRSA; không dùng cho nhiễm trùng phổi vì hoạ tính
giảm do chất diện hoạt phổi. 8. QUINOLON:
8.1. Kinh điển (Thế hệ 1): Acid nalidixic, Cinoxacin.
8.2. Thế hệ 2 (Fluoroquinolon):
Bạch Thái Dương YC K45 177
Bạch Thái Dương YC K45
Loại 1: Norfloxacin, Lomefloxacin, Enoxacin
Loại 2: Ofloxacin, Ciprofloxacin
8.3. Thế hệ 3: Sparfloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin.
8.4. Thế hệ 4: Trovafloxacin, Delafloxacin
Kháng sinh tổng hợp, là các acid yếu, gồm có:
Loại kinh điển (hay thế hệ 1): acid nalidixic (1963).
Loại mới: gắn thêm fluor vào vị trí 6, gọi là 6-fluoroquinolon
Các quinolon thế hệ 1 chỉ ức chế AND-gyrase nên chỉ có tác dụng diệt khuẩn Gr(-) đường tiết niệu và tiêu hoá. Không
có tác dụng trên P. aeruginosa.
Các fluoroquinolon có tác dụng trên 2 enzym đích là AND-Gyrase và topoisomerase IV của vi khuẩn nên phổ kháng
khuẩn rộng hơn, hoạt tính kháng khuẩn mạnh hơn 10-30 lần.
Các fluoroquinolon thế hệ đầu, còn gọi quinolon thế hệ 2
Pefloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin.
Khác nhau về tác động trên gyrase và topoisomerase IV:
Trên vi khuẩn Gr(-): Hiệu lực kháng gyrase mạnh hơn.
Trên vi khuẩn Gr(+): có hiệu lực kháng topoisomerase IV mạnh hơn.
Các fluoroquinolon thế hệ mới, còn gọi là quinolon thế hệ 3
Levofloxacin, Trovafloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin.
Có tác động cân bằng trên cả 2 enzym, nên phổ kháng khuẩn mở rộng trên cả Gr(+), nhất là các nhiễm khuẩn đường hô
hấp; và vi khuẩn cũng khó kháng thuốc hơn vì phải đột biến 2 lần trên 2 enzym đích.
Quinolone thế hệ 1 có phổ tác dụng hẹp, chỉ tác dụng trên vi khuẩn gram (-), chủ yếu dùng điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu.
Các Fluoroquinolone có hoạt tính trên: E.coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Neisseria, P.aeruginosa, Enterococci,
pneumococci, staphylococci kháng meticillin. Chỉ định
Trị nhiễm trùng đường tiểu, viêm tuyến tiền liệt
Trị nhiễm trùng tiêu hóa như tiêu chảy nhiễm trùng: hầu hết các vi khuẩn gây bệnh đường ruột đều nhạy cảm như E.coli, Salmonella, Shigella
Trị nhiễm trùng mô mềm, xương khớp, da, viêm xoang cấp, nhiễm trùng ổ bụng (phối hợp với metronidazole), nhiễm
trùng hô hấp dưới kể cả vi khuẩn đa kháng thuốc như pseudomonas, Enterobacter, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng bệnh viện.
Trị các bệnh lây truyền theo đường tình dục: bệnh lậu (ofloxacin hoặc ciprofloxacin), (ciprofloxacin), hạ cam viêm niệu
đạo và cổ tử cung.
Nhóm Fluoroquinolon
Viêm phổi mắc phải trong BV
NK đường niệu không biến chứng (viêm bàng quang cấp)
NK đường niệu biến chứng viêm thận, bể thận cấp không biến chứng
Có thể dùng cùng/ không cùng với thức ăn.
Khả năng thấm vào mật 3000%.
Nhóm Fluoroquinolon tác dụng trên đường hô hấp
Có SKD đường uống tốt: >50% cho tất cả và một số chất đạt gần 100%. Cation hóa trị 2,3 (antacid) làm giảm hấp thu
khi uống. Thức ăn có thể làm chậm Tmax
Phân phối tốt vào mô, dịch thể; trừ TKTW.
FQ có t1/2 dài (moxifloxacin) có thể dùng ngày một lần.
Đào thải chủ yếu qua thận nên giảm liều khi suy thận.
Moxifloxacin thải trừ chủ yếu qua gan.
Nhóm Fluoroquinolon tác dụng trên đường hô hấp
Có hoạt tính với tác nhân gây viêm phổi điển hình như: Hinfluenzae, M.catarrhalis, S. aureus 2 được CĐ NT hô hấp trên và dưới.
Levofloxacin và FQ3 được gọi là FQ hô hấp do hoạt tính trên VK Gr(+) như: S. pneumoniae và các tác nhân gây viêm
phổi không điển hình (Chlamydia, Mycoplasma, VK nội bào).
Moxifloxacin chống VK kỵ khi, được áp dụng trên lâm sàng, có thể so sánh với piperacillin – tazobactam hoặc amoxicillin -clavulanat.
Việc sử dụng bừa bãi FQ dễ đưa đến kháng thuốc, đặc biệt: Pseudomonas, Staphylococci, Seratia marcescens. Nên dành FQ cho: Nhiễm khuẩn Gr(-). Dị ứng với PNC.
Viêm phổi do Pneumococus kháng PNC (PRSP).
Bạch Thái Dương YC K45 178
Bạch Thái Dương YC K45 9. CÁC NHÓM KHÁC
9.1. Nhóm Co-trimoxazol: Phối hợp giữa Sulfamethoxazol với Trimethoprim.
9.2. Nhóm Oxazolidinon: Linezolid, Tedizolid.
9.3. 5-NITRO-IMIDAZOL: Metronidazol, Ornidazol, Secnidazol, Tinidazol, Ternidazol.
Các dẫn xuất của SULFANILAMIDE (Sulfamide, sulfonamide)
8.3.1. Thải nhanh: Sulfafurazol, Sulfamethicol
8.3.2. Thải trung bình: Sulfadiazine, Sulfamethopyrazin, Sulfamethoxazole (trong co-trimoxazole)
8.3.3. Thải chậm: Sulfadimetoxine, Sulfamethoxydiazin, Sulfamethoxypyridazin.
8.3.4. Thải rất chậm: Sulfadoxine (trong Fansidar)
8.3.5. Ít hấp thu khi uống: Sulfaguanidin, Phtalylsulfathiazole, Sulfasalazin.
8.3.6. Dùng ngoài: Sulfanilamid, Sulfacetamid.
Nhóm Co-trimoxazol, TMP-SMX (Bactrim, Septra)
Phối hợp giữa Sulfamethoxazol + Trimethoprim.
SKD rất tốt (IV=PO). Thải trừ chính: Thận
Số nổi ban do thuốc tăng lên ở BN HIV/AIDS. Oxazolidinone
Linezolid
Dành cho nhiễm khuẩn gram (+) kháng đa thuốc.
Là thuốc áp dụng phác đồ chuyển từ đường IV sang đường uống.
Khả năng thấm vào dịch não-tủy: 70%.
Liều cho màng não = liều thường dùng.
Dành cho nhiễm khuẩn gram (+) kháng đa thuốc:
Thay thế vancomycin trong nhiễm MRSA khi không dung nạp được.
Nhiễm E. faecium kháng vancomycin.
VPCĐ và VP bệnh viện.
Nhiễm trùng da không có biến chứng do Strep, MRSA, MSSA.
SKDPO với F% = 100%, nên liều uống và tiền bằng nhau.
TDP: chủ yếu trên máu, thường là giảm tiểu cầu (3%).
Thuốc duy nhất điều trị nhiễm trùng TKTW = PO.
Phân phối tốt vào mô, tỷ lệ gắn protein/plas. = 30%
Loại trừ 80% qua nước tiểu; không cần điều chỉnh liều cho người suy gan thận. 5-NITRO-IMIDAZOL
Metronidazole, Metronidazol, Ornidazol, Secnidazol, Tinidazol, Ternidazol.
Nhiễm nguyên sinh động vật (protozoa: Trichomonas, amib ở ruột và gan, Giardia).
VK kỵ khí: Bacteroides, Clostridium.
Bạch Thái Dương YC K45 179