Bài giảng glycosid tim - Dược lý | Đại học Y Dược Huế

lOMoAR cPSD| 45148588 GLYCOSID TIM (O – glycoside) I/ ĐỊNH NGHĨA
Glycosid tim là những glycosid steroid có tác dụng đặc biệt lên tim. Ở liều điều trị
có tác dụng cường tim, làm chậm và điều hoà nhịp tim (Quy tắc 3R của Potair) - Renforcer : cường - Ralentir : chậm
- Regulariser : điều hòa Nếu quá liều:
- Gây nôn, chảy nước bọt, tiêu chảy,
- Loạn nhịp tim, nhĩ thất phân ly, ngoại tâm thu, giảm sức co bóp tim.
- Cuối cùng là ngừng tim ở thời kỳ tâm thu (tim ếch) và tâm trương (động vật máu nóng).
II/ CẤU TRÚC HÓA HỌC:
Glycosid tim gồm 2 phần: Aglycon + đường.
Phần aglycon: 2 phần: Nhân hydrocarbon (steroid) + Mạch nhánh (vòng lacton)
Aglycon: - ABCD: nhân steroid - vòng lacton Đường: C3 Lacton: 17
-OH: 14 -> gây ra tác dụng của glycoside tim
1. Nhân hydrocacbon (nhân steroid):
C3: Hầu hết có OH hướng β
C14: những glycoside tim có tác dụng thì có OH hướng β
Sự oxy hoá ở vị trí : 1, 5, 11, 12, 16, 19.
Mức độ oxy hoá ở C19 có thể là CH2OH, CHO, COOH lOMoAR cPSD| 45148588
Số lượng nhóm OH tự do quyết định đến độ tan (hay k/n dung nạp vào đường tiêu hóa của glycoside tim).
Cách nối vòng: cis-trans-cis A-B: cis B-C: trans C-D: cis Vd: Digitoxigenin
Một số ít A-B nối vòng trans, còn các vòng tiếp theo như cũ.
Vd: Uzarigenin (đp quang học của
digitoxigenin nhưng AB trans) 2. Vòng lacton:
Nối vào C17 của khung (mạch nhánh). Các chất có TD sinh
học thì vòng lacton hướng β. Có 2 loại vòng lacton: 5 cạnh và 6 cạnh.
- Vòng 5 cạnh : 4C, 1 nối đôi vị trí a - b, phần aglycon có 23C,
xếp vào nhóm “Cardenolid”.
- Vòng 6 cạnh: 5C, 2 nối đôi, phần aglycon có 24 C đượcxếp
vào loại “Bufadienonid”
(Bufa = cóc, dien = 2 nối đôi). Trong nhựa cóc có chất cấu trúc
hoàn toàn giống như aglycon của nhóm này. 3. Phần đường:
Nối vào OH ở C3 của aglycon, 40 loại đường khác nhau. Như D glucose, L Rhamnose, D fructose...
Đường đặc biệt đáng chú ý là đường: 2, 6- desoxy.
- Dễ bị thuỷ phân, cho phản ứng màu với thuốc thử Keller – Kiliani và thuốc thử xanhthydrol.
- Mạch đường có thể là Monosacchrid, hoặc Olygosacharid, glucose bao giờ cũng ở cuối mạch.
III/ SỰ LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG:
1. Phần tác động lên tim là Aglycon (nhân steroid + vòng lacton chưa bão hòa).
Nếu giữ vòng lacton, thay nhân steroid = nhân benzen, naphtalen... -> Mất tác dụng.
Nếu giữ nhân steroid thay đổi vòng lacton: lOMoAR cPSD| 45148588 - bão hoà nối đôi - mở vòng lacton,
- thay vòng lacton bằng vòng lactan
mất tác dụng hoặc giảm đi rất nhiều.
Kết luận: KHÔNG được tác động đến bất kì phần nào của aglycon.
2. Sự hấp thu qua dạ dầy, tá tràng, ruột non phụ thuộc vào số lượng nhómOH của phần aglycon.
- Digitoxin có 1 nhóm OH tự do / aglycon -> dễ hấp thu qua đường tiêu hoá, tái hấp thu qua thận, gan.
- Oubain có 5 nhóm OH tự do/ aglycon -> rất khó hấp thu qua đường tiêu hoá nên
phải tiêm tĩnh mạch. Thải từ nhanh.
(càng phân cực thì càng đào thải, ít phân cực thì dễ hấp thu)
- Nhóm OH có C14 rất quan trọng không có nhóm này thì tác dụng giảm đi rấtnhiều.
- Cách nối vòng cũng ảnh hưởng :
C/D nối vòng cis có tác dụng quyết định lên tim;
A/B nối vòng trans giảm tác dụng 10 lần so với cách nối cis tương ứng.
- Nếu OH ở C3 hướng α -> giảm tác dụng nhiều .
- Nếu vòng lacton hướng α -> cũng giảm tác dụng .
Nếu ở dạng aglycon thì hoạt tính nhóm Bufadienolid mạnh hơn dẫn chất cardenolid tương ứng.
3. Phần đường: có ảnh hưởng đến tác dụng nhưng ít, chủ yếuảnh hưởng đến độ hoà tan. IV/ TÍNH CHẤT: Kết tinh không màu Vị đắng
Tan trong nước, cồn. Không tan trong benzen, ether.
Glycosid tim có đường 2,6-desoxy -> dễ bị thuỷ phân khi đun với acid vô cơ 0,05N trong MeOH 30 phút. lOMoAR cPSD| 45148588
Glycosid tim dễ bị thuỷ phân bởi enzym (enzym này có sẵn trong cây) => cắt bớt
các đơn vị đường cuối mạch (xa aglycon) -> glycosid thứ cấp. Lưu ý: Glycosid thứ
cấp có mạch đường ngắn hơn sơ cấp
Vòng lacton 5 cạnh hay 6 cạnh: dễ bị mở vòng bởi tác dụng của kiềm rồi tạo thành
dẫn chất iso không có tác dụng.
V/ ĐỊNH TÍNH – ĐỊNH LƯỢNG: 1. Thuốc thử:
Chủ yếu : Thuốc thử tạo màu ở ánh sáng thường. Tạo hùynh quang dưới ánh sáng cực tím. Chiết suất:
- Loại tạp chất = ether dầu hoả hoặc Hexan
Loại tạp: mục đích để tránh tương tác màu với thuốc thử.
- Chiết bằng cồn pha loãng
- Loại tạp tiếp bằng DD chì acetat 15% (tạo tủa với gôm nhầy)
- Loại chì thừa bằng Na2SO4,
- Lắc lọc dịch với CHCl3 hoặc CHCl3/ EtOH (4/1). - Bốc hơi dịch chiết
- Hoà trong dung môi thích hợp để làm phản ứng
LƯU Ý: KHÔNG có thuốc thử đặc hiệu định tính glycoside tim, mà chỉ có thể định
tính những thành phần lẻ trong cấu trúc của nó. VD: định tính được đường, nhân
steroid, vòng lacton có trong 1 mẫu -> Kết luận sơ bộ: CÓ THỂ có glycoside tim).
2. Các thuốc thử tác dụng phần đường. a) Thuố c thử Xanthidrol b) TT acid phosphoric đặc H3PO4 c) TT
Keller – Killani Thuốc thử Xanthydrol:
Định tính đường 2.6 desoxy + glycosid có đường này -> dương tính: màu đỏ mận
rõ, ổn định ( chỉ dùng trong 1-2 ngày). Công thức :
Xanthydrol 10mg + A. acetic 99ml + HCl 1ml lOMoAR cPSD| 45148588
TT acid photphoric đặc : glycosid tim hoà trong 1ml aceton nhúng nước nóng
15 phút, làm nguội -> Dung dịch có mầu vàng, (lamda= 474 nm)
TT Keller – Kiliani : pha 2 dung dịch
100ml acid acetic đậm đặc + 1ml FeCl35%.
100ml acid sulfuric đậm đặc + 1ml FeCl35%
Hoà glycosid /dung dịch 1, chồng dung dịch 2, -> mặt ngăn cách có mầu đỏ, nâu đỏ,
dần dần trên có mầu xanh dưới khuyếch tán lên.
3. Các thuốc thử lên phần aglycon a) Nhân steroid: i.
TT Libermann – burchardt (bocsa) ii. TT acid phosphoric H3PO4 iii. TT Tattje
TT libermann – burchardt (bocsa ): -> mầu nhân steroid nói chung
- Theo Stoll: glycosid tim + vài giọt acid acetic + vài giọt hỗn hợp (50
phầnanhydric acetic + 1 phần acid sulfuric) : mầu hồng đến xanh lá.
- Theo BriesKorn : glycosid tim + CHCl3 + 2ml hỗn hợp (1ml H2SO4 đậm đặc
+ 20ml anhydric acetic ) mầu đỏ - hồng - xanh lá - xanh tràm.
TT acid photphoric : huỳnh quang xanh lục mạnh ở ánh sáng tử ngoại.
TT Tattje : acid photphoric 85%: 62,5g, H2SO4 37,5g và FeCl3.6H2O 0,05g cho mầu đỏ đậm. b) Vòng lacton. TT Beljet TT Kedde TT Raymond – Marthoud TT Legal lOMoAR cPSD| 45148588
TT beljet : acid picric 1% trong môi trường kiềm -> mầu đỏ da cam (dùng mới pha)
TT Kedde : 3.5. dinitrobenzoic acid 2% trong Etanol, trong môi trường
kiềm -> mầu đỏ tía.
TT Raymond- Marthoud (m. dinitrobenzen 1% trong cồn tuyệt đối môi
trường kiềm cho màu tím (không bền).
TT Legal : (Natrinitroprussiat) thêm kiềm thừa sẽ xuất hiện màu đỏ. PHẦ N THUỐC THỬ Thuốc thử Xanthidrol Đườn g acid phosphoric đặc H3PO4 Keller – Killani
Libermann – burchardt (bocsa) Steoroid acid phosphoric H3PO4 TT Tattje Aglycon TT Beljet TT Kedde Lacton TT Raymond – Marthoud TT Legal V/ ĐỊNH LƯỢNG:
- Phản ứng tạo màu hay huỳnh quang.
- Định lượng glycosid tim toàn phần hay Glycosid tim tinh khiết (tách)
• bằng máy đo mật độ quang trên SK đồ
• làm phản ứng màu, đo mật độ quang lOMoAR cPSD| 45148588
- Định lượng aglycon/genin sau khi thủy phân bằng HCl 0,2 N.
VI/ ĐÁNH GIÁ BẰNG PHƯƠNG PHÁP SINH VẬT
DĐVN và DĐ các nước đánh giá hiệu lực của glycosid tim bằng phương pháp sinh
vật. (Đánh giá độc tính của glycoside tim) • Súc vật : mèo, ếch • Phương pháp : -
mèo : tiêm tĩnh mạch đùi, dựa vào liều gây ngừng tim ở thời kỳ tâmtrương → đơn vị mèo -
ếch : tiêm dưới da vào túi bạch huyết, dựa vào liều gây ngừng tim ở thờikỳ
tâm thu → đơn vị ếch.
• Đơn vị ếch (Đ.V.Ê) là liều tối thiểu của dược liệu hay của glycosid tim làm chođa
số ếch trong một lô thí nghiệm bị ngừng tim (TN được tiến hành trong điều kiện qui định).
• Đơn vị mèo (Đ.V.M) là liều tối thiểu của dược liệu hay của glycoside tim làmcho
tim mèo ngưng đập tính theo 1kg thể trọng.
Đơn vị sinh vật càng nhỏ thì càng độc.