Bài Tập Dược Động Học (DDH) - Các Mô Hình Cơ Bản & Giải Thích

BÀI TẬP CÁC MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN Một số công thức Liều tải
Liều tải để đạt nồng độ LD = Css.Vd
Truyền IV với tốc độ không Css mong muốn đổi
LD = (Css.Vd)/(F.S) (đường uống)
Đường uống nhiều liều
Liều tải để nâng nồng độ LD = (C2 - C1).Vd Tiêm
thuốc trong máu từ C1 lên C2 Liều duy trì MD = Css.Cl
Dược động học bậc 1 (tuyến tính) MD = (Vmax.Css)/(Km+Css)
Dược động học bậc 0 (không tuyến tính) Yếu tố muối S = Macid hoặc base/Mmuối Hấp
thu Tốc độ truyền thuốc �truyền thuốc = Css.Cl
Truyền IV với tốc độ không (A) đổi
Diện tích dưới đường AUC = tổng diện tích các hình thang cong AUC = D.F.S/Cl
Thời gian để đạt nồng độ () K T a: hằng số hấp thu max = đỉnh ��−�� Ke: hằng số thải trừ Nồng độ đỉnh
Cmax = �.�.� . �−���.����
Sinh khả dụng đường F = AUCoral/AUCIV uống Phân bố Thể tích phân bố
Vd = D/Co (tiêm bolus 1 lần) (D)
Vd = D/Css (truyền IV với tốc độ không đổi)
Vd = D/Css.max (tiêm bolus nhiều lần)
Vd = D.F.S/Co (đường uống) Chuyển Độ thanh thải Cl = Vd.kel hóa (M) Cl = D/AUC (đường tiêm)
Cl = (D.F.S)/AUC (đường uống) Cl = Vd.0,693/t1/2 Cl = (Cu.Vu)/Cp Thải
trừ Nồng độ thuốc trong Cp = Cpo. e-kel.t
Mô hình 1 ngăn, thải trừ bậc 1, (E) huyết tương
truyền IV với tốc độ không đổi LnC = LnCpo – kel.t Cpo tính từ đồ thị Hằng số thải trừ kel = (lnC1-lnC2)/(t2-t1) Thời gian bán thải
t1/2 = 0,693/kel hoặc tính từ đồ thị Khoảng cách đưa liều 0 τ = �� . �1/2 0,693
Nồng độ đỉnh ở trạng thái cân bằng Css,max = 0 1−����.�
Nồng độ đáy ở trạng thái cân bằng
Css,min = Css,max.�−���.�
Nồng độ trung bình ở trạng thái cân Css,avg = D/Cl.τ hoặc SFD/Cl. Τ bằng
Nồng độ ở trạng thái cân bằng Css = k0/Cl = k0/(ke.V)
Truyền IV với tốc độ không đổi
Ko: tốc độ truyền thuốc (mg/h hay mcg/phút) Bai 1
Một thuốc có hệ số muối S= 0,85 và F= 0,9 được hấp thu nhanh.Khoảng nồng độ điều trị từ 2-10
mcg/ml. Thuốc tuân theo mô hình dược động 1 ngăn và có hệ số thanh thải là 3,2l/h. Thể tích
phân bố là 48l. Tính liều gây tác dụng của thuốc này (liều khởi phát). Biết ta có viên nén 250mg. Bai giai:
Ta có : Thể tích phân bố Vd = 48l
Độ thanh thải hệ thống: Cl = 3,2 l/h
Hằng số tốc độ thải trừ Ke = Cl/Vd = 3,2/48 = 0.067 (h)
KhoT = (lnCmax – lnCmin)/Ke = ln(10/2)/0.067 = 24 (h)
Ta có: nồng độ ổn định (Cssmax = (D.S.F)/ Vd. (1 – e-ke.t)
 D = Cssmax. Vd. (1 – e-ke.t)/S.F
= 10.48.(1- e-0.067.24)/0.85.0.9 = 500mg
Vậy liều dung đối với thuốc này là: 500/250 = 2 (viên nén môi ngày). Nhóm : 1 Ly Hiếu Bya Nông Thị Bình Nguyên An Đạt Bai 2
Một bệnh nhân trưởng thành (70kg) có nồng độ theophylline dưới ngưỡng điều trị (5µg/mL)
được nhận vào khoa Hồi sức cấp cứu. Dựa vào các tham số dược động học bình quân ( Vd=
0.5L/kg, t1/2=8h), tính liều tải bolus tĩnh mạch và liều duy trì (truyền tĩnh mạch) để nâng nồng độ thuốc lên 15µg/mL.
Thể tích phân bố của cơ thể:
Vd = 0.5(L/kg) x 70(kg) = 35(L)
Liều tải để nâng nồng độ lên 15µg/mL khi cơ thể đã có sẵn nồng độ 5µg:
LD = Css.Vd = (15-5(µg/mL))x35(L) = 350mg
Độ thanh thải của thuốc: Cl = ke x Vd = ln2/t1/2 x Vd = ��2 x 35(L) = 3 (L/h) 8(ℎ)
Liều duy trì : MD = Css x Cl = 15 (µg/mL) x 3 (L/h) =45 (mg/h) = 1080 (mg/ngày) Nhóm 2: Lưu Mỹ Duyên Lê Nữ Khải Hà Phạm Thị Hà Bai 3
Một thuốc dạng viên nén có S= 0,62 với sinh khả dụng F= 0,7 tuân theo mô hình Dược động học
một ngăn có hệ số thanh thải toàn phần Cl = 2,5 l/h và thể tích phân bố Vd= 50l. Hằng số tốc độ
hấp thu đường uống Ka= 0,4/h. Tính Tmax, Cmax, AUC trong trường hợp viên nén 250mg được uống? Tóm tắt: S=0,62 F=0,7 Cl= 2,5l/h Vd= 50l Ka=0.4/h D=250mg Tìm Tmax, Cmax, AUC? Bai giai:
# Lưu ý: Chú thích các đại lượng: Ka: Hằng số hấp thu Ke: Hằng số thải trừ
C op: Nồng độ thuốc ban đầu trong máu tại thời điểm to
Cp: Nồng độ thuốc trong máu ở thời điểm t Vd: Thể tích phân bố Cl: Hệ số thanh thải
AUC: Diện tích dưới đường cong
Ta có: Ke là Hằng số tốc độ thải trừ và được tính theo công thức:
Ke = ��� = 2,5 �/ℎ = 0,05/h 50
 Thời gian để nồng độ thuốc đạt cực đại Tmax: ln( 0,4 ) Tmax = ln( ) = 0,05 = 5,94 (h) ��−�� 0,4−0,05
 Do tồn tại công thức: C o
p= Cp . e-ke.t nên ta có công thức tính Nồng độ cực đại Cmax là: C o max = Cp . e-ke.Tmax =
. e-ke.Tmax ( Đường tĩnh mạch)
-Trường hợp bài này là đường uống nên:
Cmax = . . . e-ke.Tmax = 250 . 0,7. 0,62 . e-0,05. 5,49 = 1,6 mg/l 50
 Diện tích dưới đường cong: Cl=
=> AUC= � ( Đường tĩnh mạch)
-Với đường uống có sinh khả dụng F, hệ số muối S:
AUC= . . = 250 . 0,7. 0,62 =43,4 (mg.l/h) 2,5�/ℎ Nhóm 3: Đào Thị Hằng Lâm Thị Hậu Nguyên Thị Hiền Bai 4
Một bệnh nhân nặng 80kg được tiêm bolus tĩnh mạch liều 500mg aminophylline dihydrate (tỷ lệ
muối theophylline là S=0,8) môi 8h. Giả sử rằng bệnh nhân có các thông số dược động học trung
bình của theophylline (Vd= 0,5 L/kg và t1/2 =8h).Hãy dự đoán nồng độ đỉnh và đáy ở trạng thái ổn định. Tóm tắt: Bệnh nhân, m=80kg
Tiêm iv bolus, liều D=500mg, Khoảng cách đưa liều  =8h. Vd=0,5L/kg; t1/2= 8h. Tính Css_max=?; Css_min=?
Giải:-Thể tích phân bố trên 80kg thể trọng bệnh nhân: Vd = 0,5x80 = 40 (L)
-Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi tiêm liều bolus 500mg aminophylline dihydrate
với tỷ lệ muối theophylline S là: SxD C0 = Vd = 10 mg/L
-Nồng độ đỉnh ở trạng thái ổn định : Css _ max  C0
, với hằng số tốc độ thải trừ Kel= ln 2 1 ekel* t1/2
Thay các giá trị cụ thể vào công thức trên, ta được : Css_max= 10  20 mg/L ln 2 x8 1 e 8
-Nồng độ đáy ở trạng thái ổn định:  ln 2 x8
Css_min= Css _ max.e kel*  20.e 8 10 mg/L Bai 5
a.Định nghĩa dược động học:
b.Hình 1 biểu diên nồng đồ thuốc trong huyết tương theo thời gian của 3 đối tượng A,B và C sau
khi sử dụng cung 1 liều thuốc X.
i. Từ các biểu đồ, hãy giải thích sự khác nhau giữa đường đi của thuốc trong 3 trường hợp A,B
và C. Viết câu trả lời ngắn cho quá trình LAMDE ( phóng thích, hấp thu, chuyển hóa, phân phối, thải trừ).
ii. Giữa A và B cung sử dụng thuốc X, trường hợp nào thì thuốc X đào thải nhanh hơn. Trả lời:
a. Dược động học: là quá trình cơ thể tác dụng lên thuốc qua bốn giai đoạn: hấp thu
(Absorption), phân bố (Distribution), chuyển hóa (Metabolism) và thải trừ (Elimination).Ở
đây nhấn mạnh đến Sự thay đổi của nồng độ thuốc và các chất chuyển hóa trong cơ thể theo thời gian.
b.i. A và B tiếp nhận thuốc qua đường tiêm tĩnh mạch nhanh (không qua quá trình phóng thích
và hấp thu) nên thuốc được vào thẳng trong máu, đạt nồng đọ đỉnh ngay tức thì rồi sau đó bị thải
trừ. C tiếp nhận cung liều lượng thuốc nhưng thuốc phải được phóng thích ra khỏi dạng bào chế
sau đó mới được hấp thu vào máu.(trải qua quá trình phóng thích và hấp thu) nên nồng đồ thuốc
sẽ tăng dần đến nồng độ đỉnh sau đó mới bị thải trừ.
i .Thuốc X theo đường A thải trừ nhanh hơn đường B. Vì tại cung một thời điểm, chằng hạn như
t=5, (A)= 2,5.(B)= 7,5 .Ta thấy tại thời điểm t=5 nồng độ thuốc trong huyết tương của A giảm
nhanh hơn so với B nên thuốc A thải trừ nhanh hơn so với B. Bai 6
Bảng 1 cho thấy nồng độ huyết thanh của một thuốc đã biết ở bệnh nhân X. Hãy ghi rõ đơn vị của thông số Pk.
a) Xác định quá trình thải trừ là phương trình bậc 1 hay bậc 0? Vẽ đồ thì dựa trên dữ liệu đã có.
b) Tính Ke, hằng số tốc độ thải trừ bậc 1.
c) Tính AUC từ thời điểm ban đầu (t0) đến thời điểm cuối cung (tcuối) và AUC từ t0 đến t∞
d) Tính nồng độ thuốc X trong huyết thanh tại thời điểm t=5 (giờ). Thời Gian t (giờ) Nồng Độ C (ng/ml) 0 20 1 16,37 1,5 14,82 2 13,41 4 8,99 6 6,02 8 4,04 10 2,71 12 1,81 Giải: a) Ta có Thời Gian t (giờ) Nồng Độ C (ng/ml) lnC 0 20 2,995 1 16,37 2,795 1,5 14,82 2,695 2 13,41 2,596 4 8,99 2,196 6 6,02 1,795 8 4,04 1,396 10 2,71 0,996 12 1,81 0,5933
Quá trình thải trừ là quá trình dược động học bậc 1 ( đồ thì của lnC theo thời gian là một đường thẳng). LnC theo T (giờ) 3.5 3 2.5 2 1.5 lnC 1 0.5 0 0 5 10 15
Nồng Độ Thuốc C (mg/l) theo Thời Gian T (giờ) 25 20 15 10 Nồng Độ C (mg/ml) 5 0 0 5 10 15 b) Ta có công thức: lnC1 - lnC2 2,795 - 2,695 ke = = = -0,2 t2 - t1 1 - 1.5
Suy ra phương trình: lnC = 2,995 - 0,2*t
c) Theo quy tắc tính diện tích hình thang, ta có bảng tính AUC sau: Thời Gian T Nồng Độ C AUC một (giờ) (ng/ml) phần 0 20 1 16,37 18,19 1,5 14,82 7,8 2 13,41 7,06 4 8,99 22,39 6 6,02 15,01 8 4,04 10,06 10 2,71 6,74 12 1,81 4,52
AUC (t0 -> cuối) = ∑ AUC = 91,77 ng*h/ml
AUC (tcuối -> ∞) = Ct=12 /ke = 9,05 ng*h/ml
AUC (t0 -> ∞) = 91,77 + 9,05 = 100,82 ng*h/ml
d) t = 5h : lnC = 2,995 - 0,2*t Vậy Ct =5 = 7,352 ng/ml Bai 7
Một bệnh nhân suy gan và một bênh nhân suy thận cần được điều trị với một thuốc chống loạn
nhịp tim mới. Theo nghiên cứu tìm được theo dõi thông tin từ Stopabeat trên nhóm bệnh nhân
giống nhau qua xử ly được: ở người bình thường: hệ số thanh thải= 45l/h, thể tích phân bố=
175l; người suy gan: hệ số thanh thải= 15l/h, thể tich phân bố= 300l; người suy tim: hệ số thanh
thải= 30l/h, thể tích phân bố= 100l. Tính liều tấn công bằng đường tĩnh mạch( LD) và liều duy trì
bằng đường tĩnh mạch( MD) để đạt được nồng độ là 10mg/l từ hai bệnh nhân dựa trên số liệu đã
cho trên và ước lượng thời gian để nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định. Lời giải:
Ở bệnh nhân suy gan: Cl= 15 l/h, Vd= 300l
Liều tấn công: LD= Css* Vd= 10(mg/l)*300(l)= 3000( mg)
Liều duy trì: MD= Css*Cl= 10(mg/l)*15(l/h)= 150( mg/h)
Thời gian bán thải: t1/2= 0,693∗��= 0,693∗300(�)= 13,9( h) 15(ℎ)
Thời gian để nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định: 3-5t1/2= 42- 70(h)
Ở bệnh nhân suy tim: Cl=30l/h, Vd= 100l
Liều tấn công: LD= Css* Vd= 10(mg/l)*100(l)= 1000( mg)
Liều duy trì: LD= Css* Cl= 10(mg/l)*30(l/h)= 300( mg/h)
Thời gian bán thải: t1/2= 0,693∗��= 0,693∗100(�)= 2,3(h) 30( ) ℎ
Thời gian để nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định: 3-5 t1/2= 7- 12(h ) Bai 8
Negamycin là 1 kháng sinh với thể tích phân bố là 0,35l/kg và thời gian bán thải là 2 giờ ở bệnh
nhân xơ nang.1 liều quy định cho JM , 22 tuổi,nặng 45kg,nữ bệnh nhân bị xơ nang do
Pseudomonas aerginosa có đờm,đạt được nồng độ đỉnh trong trạng thái ổn định la 10mg/l và
nồng độ đáy là 0,6mg/l với mô hình 1 ngăn tiêm bolus 1 liều đơn (giả định thuốc được đưa
bằng tiêm bolus tĩnh mạch 1 liều).
Tóm tắt : Vd=0,35l/kg . 45kg = 15,8l T1/2 = 2 h Css max =10 mg/l Cssmin =6 mg/l
Tính liều tấn công để đạt nồng độ thuốc mong muốn? BÀI GIẢI
Hệ số thanh thải : Ke = 0,693/(T1/2) = 0,693/2h =0,374h-1
Khoảng cách đưa liều:ﺡ = (ln Cssmax- lnCssmin)/ke
=[ln Css(10mg/l) – ln(6mg/l)]/0,347h-1 =8,1h
Liều dung cần thiết: D= Css . V . (1-e-Ke. ﺡ
=(10mg/l .15,8l)(1- e (-0,347.8) ) =148 mg
Liều khuyến cáo dung là: môi lần 150 mg cách nhau 8 h
Liều tấn công để đạt nồng độ Css mong muốn :
LD = Cssmax . V =(10mg/l).(15.8l) = 158 mg ( khoảng 160mg) Bai 9
EV là một bệnh nhân nam 42 tuổi, nặng 84kg bị một cơn hen cấp tính. Sử dụng phương trình mô
hình một ngăn, tính toán một liều tấn công tiêm bolus theophyllin IV (được tiến hành hơn 20
phút) và tốc độ truyền liên tục để đạt được một nồng độ ổn định Css=12mg/L. Cho rằng V=40L, t1/2=5h. Bài giải:
a) Liều tấn công: LD=Cp.Vd =Css.Vd =12(mg/L).40(L)=480(mg)
→ Khoảng 500mg truyền tĩnh mạch trong 20 phút
b) Tốc độ truyền thuốc = Css.Cl
Cl=ke.Vd = 0,693 . Vd = 0,693 . 40(L) = 5,56(L/h) �1/2 5(ℎ)
→ Tốc độ truyền thuốc=Css.Cl =12(mg/L).5,56(L/h) = 67(mg/h) ( khoảng 70mg/g) Bai 10
JB, nam, 78 tuổi, nặng 100kg, bị suy tim và đang được điều trị bằng Digoxin. Liều dung Digoxin
của người này là 125µ g/ngày, nồng độ Digoxin đạt được ở trạng thái ổn định bằng 0.6 µg/l.
a) Khi F= 0.7, tính độ thanh thải của thuốc là bao nhiêu khi nồng độ trung bình của thuốc
đạt trạng thái cân bằng ?
b) Tính liều tấn công mới của Digoxin dung cho bệnh nhân khi nồng dộ tại trạng thái cân bằng Css= 1.2 µg/l ? Bài giải : a) Ta có:
Nồng độ trung bình tại trạng thái cân bằng : Css = F(D/τ)/Cl
=> Hệ số thanh thải : Cl = F(D/τ)/Css
=[0,7(125µg/1d]/0.6 (µg/l) = 146 l/d b) Ta có :
Nồng độ ổn định mới Cssnew=> Liều tấn công mới Dnew
Nồng độ ổn định cũ Cssold => Liều tấn công cũ Dold
=> Liều tấn công mới cho bệnh nhân khi Css = 1,2µg/l là: Dnew= Dold(Cssnew/Cssold )
= 1.25µg [(1,2µg/l) /0,6(µg/l) = 250µg Liều dung là 250µg Bai 11
QJ là một bệnh nhân nam 67 tuổi, cân nặng 80kg. Đang được điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn
tính (COPD). Sử dụng theophylline phóng thích kéo dài (đường miệng) trong phác đồ điều trị.
Giả sử F = 1.0, V = 40 L, và t1/2 = 5h. Hãy tính liều theophylline đường miệng cần dung môi 12
giờ để đạt Css = 8 mg/L (nồng độ ở trạng thái cân bằng) Bài làm 1/Ta có: . =
Với Css = 8 mg/L, � = 12h, F = 1, nên ta cần tìm Cl.
Vì �e = �� nên đầu tiên cần tìm ke : d ln 2 ln 2 0.693 1/2 = => �e = = = 0.139 ℎ-1 e 1/2 5 2/ e = =>
= �e .�d = 0.139 ℎ-1 .40 � = 5.56 �/ℎ s d 3/ . . = Suy ra:
8 ��⁄� � 5.56 �⁄ℎ � 12ℎ = 1.0 = 534 �� ≈ 500��
Vậy liều nên dung là 500mg theophylline. Bai 12
Một bệnh nhân mắc bệnh suy tim được điều trị bằng digoxin và sau đó phải thêm furosemid do
suy tim sung huyết. Độ thanh thải là 1l/phút. Trước khi dung furosemid, Vd là 130l, sau khi dung
furosemid, Vd giảm còn 87l. Hãy cho biết thời gian bán thải t1/2 và thời gian thuốc đạt Css thay
đổi như thế nào trong thời gian trước và sau khi bệnh nhân dung furosemid? Bài giải
Ta có : Độ thanh thải : Cl = Vd.0,693/t1/2 Suy ra : t1/2 = Vd.0,693/Cl
Ta tính được : t1/2 trước = 90,09 phút t1/2 sau = 60,291 phút
Từ trước và sau khi dung thuốc thì thể tích phân bố giảm Vd = Vd tr - Vd sau = 43l
Mà độ thanh thải là 1l/phút
Suy ra thời gian thuốc đạt Css là t = Vd / Cl = 43 phút .