Giáo trình thực tập sản xuất thuốc 1 | Đại Học Y Dược Huế

lOMoARcP SD| 59062190
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ KHOA DƯỢC
Bộ môn Bào chế - Công nghiệp dược ----o0o---- GIÁO TRÌNH THỰC TẬP SẢN XUẤT THUỐC 1
(Tài liệu lưu hành nội bộ) Huế, năm 2021 lOMoARcP SD| 59062190 MỤC LỤC
MỘT SỐ QUY ĐỊNH TRONG THỰC TẬP SẢN XUẤT THUỐC....................2
BÀI 1. TỔNG HỢP PARACETAMOL.................................................................6
BÀI 2. KỸ THUẬT SẢN XUẤT CỐM ROTUNDIN TỪ CỦ BÌNH VÔI.........11
BÀI 3. KỸ THUẬT SẢN XUẤT VIÊN NANG TỪ CAO ÍCH MẪU................16
BÀI 4. ỨNG DỤNG CÁC KỸ THUẬT CƠ BẢN TRONG SẢN XUẤT THUỐC
MỠ CHLORAMPHENICOL 1%........................................................................21
BÀI 5. ỨNG DỤNG CÁC KỸ THUẬT CƠ BẢN TRONG SẢN XUẤT GEL
METHYLSALICYLAT........................................................................................39 1 lOMoARcP SD| 59062190
MỘT SỐ QUY ĐỊNH TRONG THỰC TẬP SẢN XUẤT THUỐC
I. Quy định đối với sinh viên trong việc chuẩn bị và kết thúc bài thực tập
I.1. Chuẩn bị bài trước khi thực tập. 1.
Đọc kỹ bài thực tập (tt) và nghiên cứu những phần lý thuyết có
liên quan. Yêucầu phải học thuộc lòng và giải thích được các bước tiến
hành. 2. Viết báo cáo thực tập theo mẫu báo cáo và do giáo viên hướng dẫn.
3. Trước khi thực tập sinh viên phải nộp bản báo cáo, giáo viên sẽ kiểm tra kiến
thức. Chỉ khi đạt yêu cầu mới được phép thực tập, nếu không đạt yêu cầu thì không
được phép tham gia thực tập.
I.2. Thực hiện bài thực tập 1.
Phải tuân theo mọi quy định và trình tự tiến hành trong bài thực
tập hoặc sẽđược điều chỉnh do giáo viên. Lắp ráp và sử dụng dụng cụ,
thiết bị theo nguyên tắc đã quy định hoặc theo sự chỉ dẫn của giáo viên,
nếu có đề nghị gì thì phải trình bày với giáo viên hướng dẫn. 2.
Trong khi tiến hành thực tập phải theo dõi cẩn thận, quan sát các
hiện tượngxảy ra, ghi chép tỉ mỉ vào bản báo cáo và tìm cách giải thích. 3.
Phải tuân theo nội quy phòng thực tập, tuân theo các quy định
về an toàn laođộng. Nếu làm hỏng vỡ, mất mát dụng cụ thiết bị hoặc
gây sự cố thiệt hại cho phòng thí nghiệm, sinh viên có thể sẽ phải đền
hoặc sẽ bị xử lý theo quy chế đào tạo.
I.3. Kết thúc bài thực tập 1.
Sau khi xong bài thực tập, các nhóm phải nộp hết sản phẩm, báo
cáo kết quảcho giáo viên và phải kí tên vào sổ theo dõi sản phẩm. 2.
Sau khi trao hết dụng cụ và làm tổng vệ sinh chung, giáo viên
sẽ kiểm tra lại,nếu đạt yêu cầu thì cả lớp mới được kiểm tra phần lý
thuyết. Nếu chưa đạt thì chưa được kiểm tra. 2 lOMoARcP SD| 59062190 3.
Cuối cùng giáo viên sẽ tổ chức một đợt kiểm tra lý thuyết. Sau
khi tập hợpnhững kết quả đạt được của sinh viên, giáo viên sẽ đánh giá kết quả thực tập.
Chú ý: các quy định trên đây yêu cầu mọi sinh viên phải tuyệt đối chấp hành. Tùy
theo mức độ vi phạm mà sinh viên có thể bị xử lý theo quy chế đào tạo.
Đánh giá kết quả thực tập:
Giáo viên sẽ cho điểm đánh giá kết quả thực tập của mỗi sinh viên dựa vào những điểm sau:
- Kiến thức: giáo viên sẽ kiểm tra trước và sau khi thực tập.
- Thực hành: giáo viên sẽ đánh giá dựa vào kỹ thuật, kỹ thuật
thao tác, tác phong thận trọng khéo léo và kết quả sản phẩm thu được.
- Ý thức: giáo viên sẽ đánh giá dựa vào ý thức chấp hành nội
quy, ý thức tổ chức kỷ luật và tình hình giữ gìn trật tự vệ sinh.
II. Nội quy phòng thực tập.
1. Trước khi vào phòng thực tập phải mặc áo blouse. Chỉ được mang vào
phòngthực tập tài liệu và dụng cụ học tập. Các tư trang khác phải để ngoài
phòng thực tập ở đúng nơi quy định.
2. Trong khi thực tập phải giữ gìn trật tự, không nói chuyện ồn, không thuốc
ănuống, không chơi bài đọc truyện cũng như không chơi bất cứ trò chơi nào ở
phòng thực tập. Tuyệt đối không được sang chơi ở các tổ thực tập khác.
3. Phải tuân theo các quy định về an toàn lao động, tránh không để xảy ra tai
nạnhay hỏa hoạn. Khi xảy ra sự cố gì phải có những biện pháp hữu hiệu nhất.
4. Phải tiết kiệm điện nước, hóa chất. Khi ngừng đun phải tắt điện, khi thôi
dùngnước phải khóa ngay vòi, không sử dụng hóa chất, thiết bị cho mục đích khác.
5. Phải giữ gìn cẩn thận các dụng cụ, thiết bị, tránh không làm hỏng vỡ. Sử
dụngcác dụng cụ thiết bị phải theo đúng hướng dẫn. 3 lOMoARcP SD| 59062190
6. Phải giữ gìn vệ sinh ngăn nắp trong phòng thực tập, làm đến đâu phải dọnngay
đến đó. Nên ghi số thứ tự vào dụng cụ cho mỗi nhóm để tránh nhầm lẫn giữa
các nhóm. Sau mỗi buổi thực tập phải rửa sạch sẽ các dụng cụ. Sắp xếp gọn
gàng các dụng cụ thiết bị, hóa chất vào đúng nơi quy định. Các chất thải phải
bỏ ngay vào sọt rác. Không được vứt cặn bẩn vào bồn rửa gây tắc ống dẫn,
cống rãnh. Hết bài thực tập phải đem rác bỏ đi.
7. Trước khi ra về phải quét dọn phòng, lau chùi bàn ghế cho sạch sẽ gọn
gàng,kiểm tra lại điện, nước, thiết bị. Phải tắt đèn, khóa nước tắt quạt, … Nếu
thiết bị máy móc vẫn cho hoạt động, phải phân công người ở lại trực hoặc phải
có bộ phận bảo vệ giữ an toàn.
8. Cuối đợt thực tập yêu cầu phải nộp sản phẩm, trao trả hết dụng cụ và làm tổngvệ sinh chung.
III. Một số quy định chung về an toàn lao động trong thực tập
1. Đối với dung môi dễ cháy nổ phải hết sức cẩn thận. Các bình chứa phải được
đậy kín và phải được đặt xa nguồn nhiệt. Phải có sẵn các phương tiện phòng cháy,
chống cháy ở ngay trong phòng thí nghiệm (cát, bình cứu hỏa …) Khi có hỏa hoạn:
- Nếu đám cháy nhỏ thì có thể dùng tấm giẻ hoặc bao tải ướt chụp lên để dập tắt.
- Nếu dám cháy to, phải dùng cát hoặc bình cứu hỏa để dập tắt. Trong khi
đó phải chuyển ngay những chất dễ cháy nổ ra xa khỏi đám cháy, đồng
thời phải nhanh chóng ngắt hết các nguồn cấp nhiệt, hạ cầu dao điện, tắt các bếp đun, …
- Đối với các dung môi khó tan hoặc không tan trong nước (xăng, ete, các
loại tinh dầu …) khi cháy không dùng nước để dập tắt được vì sẽ làm loãng nồng độ của dung môi.
2. Đối cới các dụng cụ và thiết bị phải rất cẩn thận
- Sử dụng các dụng cụ thủy tinh đun nóng cần phải nhẹ nhàng, khi rửa tránh
dùng vật rắn để kỳ cọ dễ gây ra vết xước, tránh nóng lạnh đột ngột dễ gây ra nức vỡ. 4 lOMoARcP SD| 59062190
- Khi đun nóng các thiết bị chiết nóng và các nồi đun cách thủy phải thường
xuyên kiểm tra lượng nước ở trong nồi đun, khi thiếu phải bổ sung thêm
nước, nếu cạn sẽ gây ra cháy nguồn nhiệt.
- Khi lắp hệ thống thiết bị chiết nóng, chú ý không bịt kín hoàn toàn hệ
thống, tránh gây nổ vỡ khi đun.
- Khi đun nóng các chai lọ có chứa dung môi dễ bay hơi, không được đậy
kín, tránh không được hướng miệng chai lọ về phía có người.
3. Sử dụng các hóa chất phải hết sức thận trọng.
- Tránh không rây hóa chất vào người hay quần áo, sẽ gây bỏng, ăn da, cháy …
- Khi pha loãng các dung dịch acid hoặc kiềm đặc, yêu cầu phải rót từ từ
vào nước và khuấy đều, tuyệt đối không được làm ngược lại, không được
cầm trên tay dung dịch đang pha vì sẽ tỏa nhiệt mạnh.
- Tuyệt đối không dùng pipet để hút bằng mồm các dung dịch kiềm đặc, acid
đặc, các dung dịch độc dễ bay hơi …
- Mở nút chai lọ để lấy hóa chất, khi dùng xong phải đậy ngay nút lại.
4. Các phản ứng có chất độc bay hơi phải làm trong tủ hút.
5. Khi khuấy trộn các dung môi dễ bay hơi với các dược liệu hoặc khi khuấydung
môi để xử lý, yêu cầu không được cúi mặt vào dung môi, đặc biệt đối với các
dung môi trong quá trình chiết nóng, để không cho dung môi bốc thẳng vào mặt gây mệt mỏi khó chịu.
6. Khi xay bột dược liệu, đặc biệt là đối với các dược liệu độc cần phải đeo
khẩutrang, tránh bột dược liệu bay vào mắt, mũi, miệng gây khó chịu, đắng và độc.
7. Khi cảm thấy khó chịu, ngạt thơt do trong phòng thí nghiệm có nhiều hơi độcthì
phải thoát ngay ra ngoài. Trường hợp quá mệt mỏi hoặc bị tai nạn gì thì phải có
biện pháp xử lý ngay, hoặc phải đến trạm xá, đồng thời người cùng nhóm phải
báo ngay cho giáo viên biết. 5 lOMoARcP SD| 59062 190
BÀI 1. TỔNG HỢP PARACETAMOL Mục tiêu
1. Nắm được nguyên lý các phản ứng và tiến hành tổng hợp đượcparacetamol.
2. Nắm được các yêu cầu về an toàn lao động và biết cách xử lí trong các thao tác kỹ thuật.
3. Viết được báo cáo thực tập.
1. Tổng quan về paracetamol và quy trình tổng hợp paracetamol CTPT: C8H9NO2 P.t.l: 151,20
Tên khác: N-acetyl-para-aminophenol (APAP), acetaminophen (USAN)
Tên biệt dược: Panadol, Tynelol, Phenacin, Pacemol…
Tính chất vật lý: Là tinh thể màu trắng, óng ánh, không mùi, không tan trong nước lạnh,
tan trong dung môi hữu cơ.
Nhiệt độ nóng chảy: 168 – 172 oC
Quy trình tổng hợp paracetamol bao gồm 3 giai đoạn:
- Giai đoạn 1: Tổng hợp p-nitrozophenol OH + HN 2OH O H2SO4 + NaNO2 Ä HNO2 +Na2SO4
- Giai đoạn 2: Điều chế p-aminophenol + Na2S2O3 HO NO + Na2S.9H2O HO NH2 + NaOH + H2O 4S + 6NaOH 9H2O 2Na2S.9H2O6 + Na2S2O3 + 3H2O
- Giai đoạn 3: Tổng hợp paracetamol Downloaded by Quyên Nguy?n lê tú (nltquyen10031998@gmail.com) lOMoARcP SD| 59062 190 O CH3 HONH2 +NH CCH3 CH+ 3COOH CH3O O Paracetamol
2. Tổng hợp paracetamol từ p-aminophenol (giai đoạn 3) Cách tiến hành:
- Bước 1: Cho 40 g p-aminophenol vào bình nón dung tích 250 ml, đun cách thủysản
phẩm lên nhiệt độ 55 oC, cho 43 ml anhydric acetic vào, khuấy nhẹ. Khi nhiệt độ
tăng lên 90 oC thì đun tiếp trên nồi cách thuỷ 30 phút. Nhiệt kế  40 g para-aminophenol  43 ml anhydric acetic Nồi cách thủy
Hình 1. Thiết kế phản ứng tổng hợp paracetamol
- Bước 2: Lấy bình ra làm lạnh bằng nước đá trong 2 giờ để sản phẩm kết tinh hoăc ̣
để kết tinh qua đêm. Trong quá trình kết tinh, lấy đũa thuỷ tinh gải nhẹ vào thành
bình để tạo thuận lợi cho quá trình kết tinh. 7
Downloaded by Quyên Nguy?n lê tú (nltquyen10031998@gmail.com) lOMoARcP SD| 59062 190 Nước đá
Hình 2. Kết tinh sản phẩm bằng cách làm lạnh bằng nước đá
- Bước 3: Sau khi kết tinh xong, mang dung dịch thu được lọc dưới áp suất giảmtrên
phễu lọc sứ Buchner cho hết acid acetic, có thể rửa bằng môt lượng ít nước đệ̉ loại
bỏ hoàn toàn acid acetic. Thu lấy sản phẩm thô. 3. Tinh chế sản phẩm -
Bước 1: Sản phẩm thô thu được ở trên cho vào cốc có mỏ dung tích 250 ml,
thêmvào 200 ml nước nóng và 10 g than hoạt (đã sấy khô) đun sôi duy trì trong 30 – 40
phút để tẩy màu. Duy trì thể tích khoảng 200 ml trong suốt quá trình đun. -
Bước 2: Lọc nóng dưới áp suất giảm qua phễu lọc Buchner (nếu dịch lọc vẫn
cònmàu thì xử lý lại với 10 g than hoạt và cũng duy trì thể tích như trên) -
Bước 3: Dịch lọc tiếp tục được làm lạnh bằng nước đá (Hình 2) và lấy đũa thuỷtinh
gải nhẹ vào thành bình cho kết tinh, lọc tinh thể qua phễu lọc Buchner.
Lưu ý: Dịch lọc cùng với than hoạt đã lọc ở trên mang đi đun nóng tiếp (duy trì thể
tích trong suốt quá trình đun khoảng 150 ml) và tiến hành tương tự như trên (có thể
làm tiếp lần 3 và duy trì thể tích khoảng 120 ml).
Thu lấy toàn bộ sản phẩm đem sấy khô trong tủ sấy. -
Bước 4: Sau khi sấy khô sản phẩm, cân khối lượng sản phẩm thu được và tính
hiệusuất tổng hợp (m: 10-15 g)
4. Kiểm định sản phẩm paracetamol tổng hợp 8 Downloaded by Quyên Nguy?n lê tú (nltquyen10031998@gmail.com) lOMoARcP SD| 59062190 4.1. Tính chất
- Cảm quan: Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng nhẹ.
- Độ tan: Khó tan trong nước, dễ tan hơn trong ethanol và dung dịch kiềm.
4.2. Nhiệt độ nóng chảy
Tiến hành đo nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm tổng hợp được. Nhiệt độ nóng chảy của
sản phẩm phải nằm trong khoảng 168 – 172 oC.
4.3. Phản ứng định tính a.
Thêm vài giọt FeCl3 5% vào dung dịch paracetamol bão hòa trong nước, xuất hiện màu xanh tím. b.
Lấy khoảng 0,1 g chất thử vào ống nghiệm, thêm 2 ml HCl 10% và đun sôi
trong 10 phút, để nguội, thêm vài giọt dung dịch Kalibicromat 5% xuất hiện màu tím. 4.4. Sắc ký lớp mỏng
- Bản mỏng sắc ký: Silicagel GF254 đã hoạt hoá ở 105 oC trong 1 giờ.
- Dung dịch thử: Hoà tan khoảng 10 mg sản phẩm paracetamol trong 10 ml methanol.
- Dung dịch đối chiếu: Hoà tan 10 mg paracetamol trong 10 ml methanol (đã pha sẵn). - Cách tiến hành:
+ Trên cùng một bản mỏng sắc ký, chấm 1 vết dung dịch thử phía bên trái và 1
vết dung dịch đối chiếu phía bên phải.
+ Triển khai sắc ký với hệ dung môi khai triển: dichloromethan- methanol (4: 1).
+ Khi vạch dung môi cách mép trên của bản mỏng sắc ký khoảng 0,5 cm thì lấy
bản mỏng ra để khô ngoài không khí hoặc sấy khô.
+ Quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm: Trên sắc ký đồ, vết của
dung dịch thử phải tương ứng về vị trí và màu sắc với vết của dung dịch đối chiếu,
không xuất hiện các vết lạ. 9
Downloaded by Quyên Nguy?n lê tú (nltquyen10031998@gmail.com) lOMoAR cPSD| 59 06219 0
BÀI 2. KỸ THUẬT SẢN XUẤT CỐM ROTUNDIN TỪ CỦ BÌNH VÔI Mục tiêu học tập:
1. Trình bày được đặc điểm của nguyên liệu và sản phẩm.
2. Trình bày và thực hành được quy trình chiết xuất.
3. Bào chế được cốm từ cao dược liệu 1. Cơ sở lý thuyết
1.1. Đặc điểm sản phẩm
Rotundin (l-tetrahydropalmatin, C21H25NO4) Rotundin
Tinh thể trắng hoặc hơi vàng, không tan trong nước, ít tan trong ethanol và ether, tan
được trong cloroform và acid sulfuric loãng. Năng suất quay cực: [α] 20 D = -2910 (C = 0,8;
ethanol 95 %). Điểm chảy 147 0C. Dạng hydrat có điểm chảy 115 0C. Dễ bị oxy hóa thành palmatin có màu vàng. 2. Chuẩn bị
2.1. Nguyên liệu, dung môi, hóa chất
- Nguyên liệu chiết xuất rotundin là củ tươi một số loài bình vôi
(Stephania brachyandra, S. pierrei…). Củ bình vôi chứa rotundin với tỷ lệ 1
– 3 % (tính theo dược liệu khô), và có một tỷ lệ nhỏ palmatin, roemerin, cepharanthin.
- Dung môi chiết xuất: dung dịch acid sulfuric 0,3 %.
- Các hóa chất, dung môi khác: vôi bột, ethanol 96 %.
- Than hoạt, giấy đo pH, giấy lọc.
2.2. Thiết bị, dụng cụ- Máy xay, tủ sấy. 10 lOMoAR cPSD| 59 06219 0 - Máy ly tâm. - Bình chiết chịu acid. 3. Thực hành
3.1. Chiết xuất rotundin từ củ bình vôi
- Chuẩn bị nguyên liệu: Củ bình vôi tươi được thái thành lát mỏng hoặc nghiền thành bột nhão.
- Chiết xuất: Chiết xuất bằng phương pháp ngâm lạnh. Ngâm 2 lần.
Lượng dung môi gấp 2 lần dược liệu. - Tiến hành:
+ Cân 100 g bột bình vôi cho vào bình chiết. Thêm 2 lít dung dịch H2SO4 0,3 %, khuấy
đều. Để ngâm trong 24 giờ, thỉnh thoảng khuấy trộn. Rút kiệt dịch chiết, thêm dung môi để chiết lần 2. - Tinh chế:
+ Kết tủa rotundin từ dịch chiết: Thêm nước vôi trong vào dịch chiết đến pH 9-10 để
kết tủa rotundin dạng base. Lọc lấy tủa. Sấy tủa ở 60 0C đến khô, thu được rotundin thô,
thường chứa từ 10 đến 30 % rotundin.
+ Tẩy màu và kết tinh lại: Hòa rotundin thô vào 100 ml ethanol 96 %, đun nóng cách
thủy cho tan hết rotundin. Lọc nóng qua giấy lọc lấy dịch trong. Thêm 0,5 g than hoạt vào
dịch lọc, đun và khuấy 10 phút. Lọc nóng loại than hoạt, dịch lọc cô bớt còn 50 ml, để kết
tinh trong 24 giờ. Lọc qua phễu Buchner thu lấy tinh thể, rửa tinh thể bằng ethanol 96 %.
Sấy ở 60 0C đến khô thu được rotundin tinh khiết. Bảo quản trong bao bì kín, tránh ánh sáng. 3.2. Định tính rotundin
- Lấy 0,1 g rotundin, thêm 10 ml nước và 1 ml dung dịch acid sulfuric
loãng (TT), lắc để hòa tan, lọc. Dịch lọc làm các phản ứng sau:
+ Thêm vào 2 ml dịch lọc 1 giọt dung dịch kali dicromat 5% (TT), xuất hiện tủa vàng.
+ Thêm vào 2 ml dịch lọc 1 giọt dung dịch natri clorid bão hòa (TT), xuất hiện tủa trắng.
+ Thêm vào 2 ml dịch lọc 1 giọt dung dịch kali fericyanid 5% (TT), xuất hiện tủa vàng,
màu tủa chuyển dần sang xanh lục sau đó sang xanh lam khi đun nóng nhẹ.
3.3. Định lượng rotundin
Cân chính xác 60 mg rotundin vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm 40 ml dung
dịch acid sulfuric 0,5%, lắc kỹ để hòa tan rotundin, thêm đến định mức với cùng dung môi, 11 lOMoARcP SD| 59062 190
lắc đều và lọc. Hút chính xác 5 ml dịch lọc vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm dung
dịch acid sulfuric 0,5% đến định mức, lắc đều. Đo độ hấp thụ rotundin của dung dịch thu
được ở bước sóng 281 nm, trong cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là dung dịch acid sulfuric 0,5%.
3.4. Bào chế cốm từ cao dược liệu
- Tiến hành cô cao trên nồi cách thủy đến cao đặc (Hàm lượng dung
môi còn lại trong cao không quá 20 %).
- Hàm lượng nước trong cao được đánh giá bằng phương pháp sấy đến
khối lượng không đổi ở nhiệt độ 100 0C, theo phụ lục 9.6, Dược điển Việt
Nam V. Cân khoảng 1g cao, sấy ở 1000C đến khối lượng không đổi. Phần
trăm mất khối lượng do làm khô được tính theo công thức sau:
% mất khối lượng do làm khô = Trong đó:
+ mđ: khối lượng cao ở thời điểm ban đầu.
+ ms: khối lượng cao sau khi sấy đến khối lượng không đổi.
- Phương pháp bào chế cốm: Nghiền các tá dược, rây để đạt kích thước
hạt (0,25 – 0,8 mm). Trộn cao dược liệu và các tá dược theo nguyên tắc đồng
lượng. Thêm tá dược dính (ethanol 96 %, PVP K30/ethanol 96 %, hồ tinh
bột) tạo khối ẩm, xát hạt qua rây 1 mm. Sấy cốm ở nhiệt độ 45oC đến độ ẩm
khoảng 5 %. Đóng gói cốm 3 g.
- Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của cốm bào chế:
+ Khả năng trơn chảy của cốm: tuân theo quy định của USP chương 616. Một
lượng cốm có khối lượng xác định (m) được cho vào ống đong thể tích hình trụ. Thể tích
khối bột ban đầu là V0. Sau đó ống đong được gõ cho đến khi thể tích không thay đổi thì
đọc thể tích cuối cùng là V. Chỉ số Carr (%)= ×100.
Tương quan giữa chỉ số nén và khả năng trơn chảy theo USP 40 Chỉ số Carr (%) Độ trơn chảy < 10 Rất tốt 11 - 15 Tốt 16 - 20 Khá tốt 21 - 25 Bình thường 26 - 31 Kém 32 - 37 Rất kém 12 lOMoAR cPSD| 59 06219 0 >38 Cực kì kém
+ Xác định hàm ẩm của cốm theo phương pháp sấy đến khối lượng không đổi.
+ Hình thức: Cảm quan (cốm khô tơi, đồng đều về kích thước hạt, không có hiện
tượng hút ẩm, không bị mềm và biến màu).
+ Độ rã: Cho một lượng cốm đóng gói trong một đơn vị phân liều vào cốc chứa 200
ml nước ở 65 – 700C. Cốm được coi là rã hết nếu hòa tan hoặc phân tán hết trong nước.
+ Định lượng rotundin trong cốm bào chế: Cân chính xác một lượng bột tương ứng
với 60 mg rotundin vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm 40 ml dung dịch acid sulfuric
0,5%, lắc kỹ để hòa tan rotundin, thêm đến định mức với cùng dung môi, lắc đều và lọc.
Hút chính xác 5 ml dịch lọc vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm dung dịch acid
sulfuric 0,5% đến định mức, lắc đều. Đo độ hấp thụ rotundin của dung dịch thu được ở
bước sóng 281 nm, trong cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là dung dịch acid sulfuric 0,5%. 4. Báo cáo kết quả Câu hỏi lượng giá 1.
Rotundin từ củ bình vôi là một alcaloid, có tính kiềm, thường tồn tại ở dạng
base và dạng muối sulfat. Hai dạng này có những đặc điểm khác nhau nào về tính chất
vật lý, độ ổn định ? 2.
Đánh giá ảnh hưởng của tá dược dính đến chất lượng của cốm bào chế 3.
Đánh giá ảnh hưởng của tá dược độn đến chất lượng của cốm bào chế 13 lOMoAR cPSD| 59 06219 0
BÀI 3. KỸ THUẬT SẢN XUẤT VIÊN NANG TỪ CAO ÍCH MẪU Mục tiêu học tập:
1. Trình bày được đặc điểm của nguyên liệu và sản phẩm.
2. Trình bày và thực hành được quy trình bào chế cốm chứa cao ích mẫu
3. Bào chế được viên nang từ cao ích mẫu. 1. Cơ sở lý thuyết
1.1. Tổng quan về bào chế viên nang cứng
1.1.1. Khái niệm về thuốc viên nang cứng
Thuốc nang là dạng thuốc uống chứa một hoặc nhiều hoạt chất trong vỏ nang với các
kiểu dáng và kích thước khác nhau. Hiện nay, nang cứng và nang mềm được ứng dụng
rộng rãi trong công nghệ dược phẩm. 14 lOMoAR cPSD| 59 06219 0
Viên nang cứng chứa hoạt chất ở thể rắn như bột, hạt, pellet, vi nang, viên nén nhỏ
hoặc phối hợp giữa các dạng dược chất với nhau.
1.1.2. Ưu điểm của viên nang cứng
- Sinh khả dụng cao hơn viên nén quy ước do vỏ nang dễ rã và
tiểu phân dược chất chưa bị nén hoặc bị nén ít.
- Đặc tính hỗn hợp dùng đóng nang phong phú, có thể gồm cả
các nguyên liệu khó nén, có thể là các dạng bào chế khác nhau (bột,
hạt, pellet, viên nén, viên nang).
- Hình thức, màu sắc đẹp.
- Che giấu được mùi vị khó chịu của dược chất, dễ nuốt.
- Dễ nghiên cứu xây dựng công thức, dễ triển khai ở các quy mô khác nhau.
- Có thể kiểm soát giải phóng dược chất theo mong muốn.
1.1.3. Thành phần viên nang cứng a. Vỏ nang cứng
Vỏ nang được chế tạo từ nguyên liệu chính là gelatin, các chất màu, chất tạo độ đục
như titan dioxyd và các chất phụ gia khác. Vỏ nang cũng có thể chế tạo từ dẫn chất
cenllulose, các loại vỏ này thường ít được sử dụng vì độ tan kém và giá thành cao.
Vỏ nang cứng gồm nắp nang và thân nang hình trụ lồng khít vào nhau bằng khớp trên
vỏ nang. Quá trình chế tạo vỏ và đóng thuốc được thực hiện riêng.
Vỏ nang rỗng được sản xuất theo kích cỡ đường kính thống nhất, gồm các loại khác
nhau được đánh số từ 000 đến 5. Trên thực tế sử dụng phổ biến ba loại vỏ nang là nang số
0, số 1 và số 2. Thể tích của mỗi loại vỏ nang được trình bày trong bảng 1 dưới đây
Bảng 1. Cỡ số vỏ nang và thể tích của mỗi loại Cỡ nang 000 00 0 1 2 3 4 5
Thể tích nang (ml) 1,37 0,91 0,67 0,50 0,37 0,30 0,21 0,10
b. Hỗn hợp đóng trong nang
Gồm dược chất và các tá dược thích hợp. Trên thực tế, hỗn hợp đóng vào nang chủ
yếu dưới dạng bột quy ước và dạng hạt pellet. Ngoài ra, dược chất có thể được bào chế
dưới dạng viên nén mini, viên nang,…
Khối thuốc để đóng vào nang phải có hai đặc tính cơ bản là độ trơn chảy và tính chịu
nén. Mức độ yêu cầu hai đặc tính này tùy thuộc vào loại thiết bị đóng nang sử dụng. 15 lOMoAR cPSD| 59 06219 0
Cần lưu ý các dược chất có tính hút ẩm cao có khả năng làm mềm vỏ nang, các dược
chất có tính kiềm cao hoặc acid cao cũng có thể làm hỏng vỏ nang. c. Các tá dược dùng trong viên nang cứng
Tá dược trơn: có tác dụng điều hòa sự trơn chảy của khối bột khi đóng nang, đảm bảo
độ đồng đều về khối lượng cũng như là hàm lượng của dược chất trong mỗi viên nang. Các
tá dược trơn thường dùng là magnesi stearat, Talc, silic dioxyd (Aerosil),…
Tá dược độn: dùng khi hoạt chất không chiếm đủ dung tích nang. Các loại tá dược
độn hay sử dụng là tinh bột, lactose, CaCO3,…
Tá dược rã: dùng trong trường hợp có xát hạt hoặc có nén ép (máy có đĩa phần liều
hoặc vít phân liều) thì nên có tá dược rã để giúp thuốc giải phóng nhanh, nên sử dụng tá
dược siêu rã để chọn được kiểu nang nhỏ.
1.1.4. Quá trình bào chế thuốc viên nang cứng
Quá trình bào chế viên nang cứng gồm các giai đoạn sau:
+ Điều chế khối thuốc: thường là dạng bột hoặc pellet.
+ Đóng nang: Trong trường hợp điều chế một lượng nhỏ viên nang để dùng cho một
số bệnh nhân hoặc thử nghiệm lâm sàng các thuốc mới, khối thuốc có thể đóng bằng tay.
Trong sản xuất có thể sử dụng máy đóng nang thủ công, bán tự động và máy đóng nang tư
động tùy theo quy mô sản xuất khác nhau.
+ Lau nang: sau khi đóng thuốc vào nang, các viên nang cần được loại bụi trước khi
đóng gói. Tùy theo điều kiện có sẵn, có thể áp dụng các phương pháp: thủ công, trong nồi bao, hệ thống lau.
Hình 1. Các giai đoạn bào chế viên nang cứng 16 lOMoARcP SD| 59062 190 2. Chuẩn bị 2.2. Nguyên liệu, dung môi, hóa chất- Cao ích mẫu
- Các hóa chất, dung môi khác: Lactose, tinh bột.
- Than hoạt, giấy đo pH, giấy lọc.
2.3. Thiết bị, dụng cụ- Khuôn đóng nang thủ công.
- Máy UV-Vis Jasco V630 (Nhật).
- Cân phân tích HR – 250AZ (Hàn Quốc) độ chính xác 0,1mg.
- Các dụng cụ chuyên dụng cho kiểm nghiệm: giấy lọc, phễu, bình định
mức, pipet - Tủ sấy Model: UNB400 hãng Memmert (Đức).
- Các dụng cụ chuyên dụng cho bào chế: cối chày, đũa khuấy, cốc có mỏ. 3. Thực hành
3.1. Bào chế cốm từ cao dược liệu
- Tiến hành cô cao trên nồi cách thủy đến cao đặc (Hàm lượng dung
môi còn lại trong cao không quá 20 %).
- Hàm lượng nước trong cao được đánh giá bằng phương pháp sấy đến
khối lượng không đổi ở nhiệt độ 100 0C, theo phụ lục 9.6, Dược điển Việt
Nam V. Cân khoảng 1g cao, sấy ở 1000C đến khối lượng không đổi. Phần
trăm mất khối lượng do làm khô được tính theo công thức sau:
% mất khối lượng do làm khô = Trong đó:
+ mđ: khối lượng cao ở thời điểm ban đầu.
+ ms: khối lượng cao sau khi sấy đến khối lượng không đổi.
- Phương pháp bào chế cốm: Nghiền các tá dược, rây để đạt kích thước
hạt (0,25 – 0,8 mm). Trộn cao dược liệu và các tá dược theo nguyên tắc đồng
lượng. Thêm tá dược dính (ethanol 96 %, PVP K30/ethanol 96 %, hồ tinh
bột) tạo khối ẩm, xát hạt qua rây 1 mm. Sấy cốm ở nhiệt độ 45oC đến độ ẩm khoảng 5 %.
- Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của cốm bào chế: 17 lOMoARcP SD| 59062 190
+ Khả năng trơn chảy của cốm: tuân theo quy định của USP chương 616. Một
lượng cốm có khối lượng xác định (m) được cho vào ống đong thể tích hình trụ. Thể tích
khối bột ban đầu là V0. Sau đó ống đong được gõ cho đến khi thể tích không thay đổi thì
đọc thể tích cuối cùng là V. Chỉ số Carr (%)= ×100.
Tương quan giữa chỉ số nén và khả năng trơn chảy theo USP 40 Chỉ số Carr (%) Độ trơn chảy < 10 Rất tốt 11 - 15 Tốt 16 - 20 Khá tốt 21 - 25 Bình thường 26 - 31 Kém 32 - 37 Rất kém >38 Cực kì kém
+ Xác định hàm ẩm của cốm theo phương pháp sấy đến khối lượng không đổi.
+ Hình thức: Cảm quan (cốm khô tơi, đồng đều về kích thước hạt, không có hiện
tượng hút ẩm, không bị mềm và biến màu).
+ Độ rã: Cho một lượng cốm đóng gói trong một đơn vị phân liều vào cốc chứa 200
ml nước ở 65 – 700C. Cốm được coi là rã hết nếu hòa tan hoặc phân tán hết trong nước.
3.2. Bào chế viên nang từ cốm
Các giai đoạn bào chế viên nang cứng chứa cốm được miêu tả cụ thể như sau:
- Nghiền rây: Nghiền các tá dược (nếu cần) và cho qua rây 250.
- Trộn bột kép: Cân hoạt chất, tá dược. Trộn thành hỗn hợp bột đồng nhất.
- Nhào ẩm: Nhào ẩm bột kép với lượng vừa đủ tá dược dính.
- Xát hạt, sấy, sửa hạt: Đưa khối bột ẩm lên rây và tiến hành xát hạt qua rây có kích
thước mắt rây 800. Sau đó, tiến hành sấy hạt trong tủ sấy ở nhiệt độ 50 - 55oC cho tới
khi hạt đạt hàm ẩm không vượt quá 3 %. Hạt sau khi sấy được rây để chọn hạt có kích
thước trong khoảng từ 0,5 đến 0,8 mm. Phần bột mịn để bào chế tiếp mẻ sau.
- Trộn hoàn tất: Trộn đều các tá dược trơn, rã ngoài, và sau đó trộn đều với khối hạt.
Trước khi tiến hành đóng nang, kiểm tra chất lượng của hạt cốm.
- Đóng nang: Áp dụng phương pháp phân liều theo thể tích.
3.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nang cứng - Hình thức viên:
+ Tiến hành: quan sát bằng mắt về hình dạng, kích thước, màu sắc. 18 lOMoAR cPSD| 59 06219 0
+ Yêu cầu: Viên nang cứng màu trắng chứa các hạt cốm đồng đều, trơn chảy tốt, không vón cục
- Đồng đều khối lượng: theo chỉ dẫn phép thử độ đồng đều về khối lượng trong phụ lục 11.3 DĐVN V.
+ Tiến hành: Cân khối lượng của 1 nang, tháo rời 2 nửa vỏ nang, dùng bông lau sạch
vỏ và cân khối lượng của vỏ. Tiến hành tương tự với 19 đơn vị khác lấy ngẫu nhiên. Tính
khối lượng trung bình viên.
+ Yêu cầu: Không có quá hai đơn vị có khối lượng nằm ngoài khoảng giới hạn chênh
lệch số với khối lượng trung bình theo quy định (±7,5%) và không được có đơn vị nào có
khối lượng vượt gấp đôi giới hạn đó.
- Độ ẩm của khối bột trong nang: xác định bằng phương pháp mất khối lượng dolàm
khô theo phụ lục 9.6 DĐVN V.
BÀI 4. ỨNG DỤNG CÁC KỸ THUẬT CƠ BẢN TRONG SẢN XUẤT
THUỐC MỠ CHLORAMPHENICOL 1% Mục tiêu
1. Thực hành được các kỹ thuật cơ bản trong sản xuất thuốc
2. Vận hành được thiết bị sản xuất thuốc mỡ ở quy mô công nghiệp
3. Bào chế được thuốc mỡ cloramphenicol 1%
4. Đánh giá được một số đặc tính của thuốc mỡ cloramphenicol 1% 1. Cơ sở lý thuyết
1.1. Đại cương về thuốc mỡ 1.1.1. Định nghĩa
"Thuốc mỡ là dạng thuốc có thể chất mềm, dùng để bôi lên da hay niêm mạc nhằm bảo
vệ da hoặc đưa thuốc thấm qua da. Thành phần của thuốc mỡ gồm một hay nhiều hoạt chất
được hoà tan hay phân tán đồng đều trong một tá dược hay hỗn hợp tá dược thích hợp" (DĐVN III). 1.1.2. Phân loại
1.2.1.1. Phân loại theo thể chất và thành phần cấu tạo
Thuốc mỡ mềm (Unguentum, pommata): đây là dạng thường gặp nhất. Thể chất mềm
gần giống mỡ lợn hoặc vaselin. Tá dược thường được dùng trong dạng này là các chất béo 19