Bài giảng Dược lý - Thuốc điều trị Hen | Đại học Y Dược Thái Bình

lOMoAR cPSD| 45148588
BÀI 5.2. THUỐC ĐIỀU TRỊ HEN MỤC TIÊU HỌC TẬP:
1. Phân loại và kể tên các thuốc điều chỉnh rối loạn hô hấp.
2. Phân tích được đặc điểm dược lực học, dược động học và áp dụng điều trị của thuốcchữa hen. . NỘI DUNG HỌC TẬP 1. ĐẠI CƯƠNG:
Hen phế quản là hội chứng viêm mạn tính đường hô hấp, có gia tăng tính phản ứng
của phế quản với các tác nhân gây kích thích gây nên tình trạng co thắt, phù nề, tăng xuất
tiết ở phế quản làm tắc nghẽn đường thở
Mục tiêu điều trị dài hạn bệnh hen phế quản gồm: Kiểm
soát tối ưu các triệu chứng hen phế quản
Giảm thiểu các nguy cơ: tử vong, đợt cấp hen phế quản, giới hạn luồng khí
thở ra dai dẳng, tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị.
Điều trị hen phế quản gồm liệu pháp không dùng thuốc và liệu pháp dùng thuốc.
Phân loại thuốc điều trị hen:
- Theo mục đích điều trị: Thuốc kiểm soát hen (thuốc duy trì, thuốc dự
phònghen), thuốc cắt cơn hen, thuốc điều trị thêm (đối với một số trường hợp hen nặng)
- Theo cơ chế bệnh sinh: Thuốc giãn phế quản, thuốc chống viêm
Bảng 1.1. Phân loại một số thuốc điều trị hen phế quản
Phân loại thuốc theo mục đích điều trị
Budesonid liều thấp- formoterol 1. Thuốc cắt
ICS liều thấp - formoterol
Beclomethason liều thấp- formoterol cơn SABA Salbutamol (albuterol) ICS Budesonid, fluticason Budesonid – formoterol 2. Thuốc kiểm ICS- LABA Fluticason - salmeterol soát hen LTRA Montelukast, zileuton Cromon
Natri cromolyn, natri nedocromil SAMA Ipratropium 3. Thuốc điều LAMA Tiotropium trị thêm Anti IgE Omalizumab lOMoAR cPSD| 45148588 Kháng IL5
Mepolizumab, reslizumab, benralizumab Kháng IL4 Dupilumab Glucocorticoid
Prednisolon, prednison, methylprednisolon (Corticosteroid)
Phân loại thuốc theo tác dụng dược lý
Thuốc cường β2 adrenergic Salbutamol (albuterol) (β2 agonist) Formoterol 1. Thuốc giãn Thuốc kháng cholinergic Ipratropium phế quản (muscarinic antagonist) Tiotropium... Xanthin Methylxanthin Kháng leucotrien (LTRA) Montelukast, zileuton...
Budesonid (phối hợp với formoterol) Glucocorticoid
Fluticason (phối hợp với salmeterol) (Corticosteroid)
Beclomethason liều thấp (phối hợp với formoterol) 2. Thuốc
Prednisolon, methylprednisolon... chống viêm Cromon
Natri cromolyn, natri nedocromil Montelukast Kháng leucotrien (LTRA) Zileuton
Omalizumab, mepolizumab, reslizumab, Liệu pháp kháng thể benralizumab...
Ghi chú: ICS (Inhaled Corticosteroid): Corticosteroid đường hít, β2 agonist: thuốc chủ vận beta 2, SABA (Short Acting
Beta 2 Agonist): thuốc chủ bận beta 2 tác dụng ngắn, LABA (Long Acting Beta 2 Agonist): thuốc chủ vận beta 2 tác
dụng dài, SAMA (Short Acting Muscarinic Antagonist): thuốc kháng muscarinic tác dụng ngắn, LAMA (Long Acting
Muscarinic Antagonist): thuốc kháng muscarinic tác dụng dài, LTRA (Leucotrien receptor antagonist): thuốc kháng leucotrien, IL: interleukin.
2. THUỐC ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN lOMoAR cPSD| 45148588
2.1. Thuốc giãn phế quản
Hình 2.1. Cơ chế tác dụng của một số thuốc giãn phế quản
(Nguồn Katzung Basis and Clinical Pharmacological 14 th(2018)
2.1.1. β2 agonist
Tên gọi khác: Thuốc cường β2 adrenergic, thuốc chủ vận β2…
Cơ chế và đặc điểm tác dụng
Thuốc gắn vào thụ thể β2 (phân bố chủ yếu ở cơ trơn), hoạt hóa adenylcyclase làm
tăng tổng hợp AMP vòng, do đó gây giãn cơ trơn khí phế quản.
Dưới dạng khí dung, thuốc ức chế giải phóng histamin và leucotrien khỏi dưỡng bào
ở phổi, làm tăng chức phận của hệ thống lông mao, giảm tính thấm của mao mạch phổi và
ức chế phospholipase A2, tăng khả năng chống viêm của corticoid khí dung. Phân loại -
Thuốc chủ vận β2 tác dụng ngắn (SABA): salbutamol (albuterol), terbutalin,
fenoterol, levalbuterol…chủ yếu dùng để cắt cơn hen. Khởi phát tác dụng sau 1-5 phút,
duy trì khoảng 2-6 giờ, do đó thường dùng để cắt cơn hen -
Thuốc chủ vận β2 tác dụng dài (LABA): salmeterol (khởi phát tác dụng chậm),
formoterol (khởi phát tác dụng nhanh)... tác dụng kéo dài khoảng 12 giờ. LABA thường
được phối hợp với ICS trong kiểm soát hen (salmeterol – fluticason propionat, formoterol lOMoAR cPSD| 45148588
– budesonid. Với dạng phối hợp liều thấp ICS (budesonid hoặc beclomethason) với LABA
(formoterol) có thể được sử dụng để vừa cắt cơn vừa dự phòng hen.
Tác dụng không mong muốn
Thường gặp: Đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, run nhẹ (đầu ngón tay).
Hiếm gặp: Nhức đầu, mất ngủ, giãn mạch ngoại biên, loạn nhịp tim, hạ kali máu,
tăng glucose và acid béo tự do trong máu, phản ứng quá mẫn…
Dùng đường khí dung có thể gây co thắt phế quản. Dùng nhiều lần sẽ có hiện tượng
quen thuốc nhanh do số lượng receptor của phế quản giảm dần (cơ chế điều hòa giảm), xu hướng phải tăng liều.
Chống chỉ định, thận trọng
Cường tuyến giáp, tăng huyết áp, loạn nhịp tim, đái tháo đường, hen liên tục, đang dùng thuốc MAOI… Thuốc đại diện:
- Albuterol (Salbutamol), terbutalin, metaproterenol, salmeterol...
Hình 2.2. Thuốc chủ vận β2 trong điều trị hen
(Nguồn Katzung Basis and Clinical Pharmacological 14 th(2018)
2.1.2.Thuốc kháng cholinergic
Tên gọi khác: Muscarinic antagonist, thuốc ức chế hệ M… lOMoAR cPSD| 45148588
* Cơ chế và đặc điểm tác dụng
Thuốc kháng cholinergic có công thức cấu tạo gần giống với acetylcholin nên cạnh
tranh gắn trên thụ thể (receptor) muscarinic làm mất tác dụng của acetylcholin, do đó có
tác dụng chống co thắt phế quản và giảm dịch tiết đường hô hấp.
Hình 2.3. Cấu trúc hóa học của acetylcholin và thuốc ức chế hệ M (atropin, ipratropium) Phân loại:
- Thuốc ức chế hệ M tác dụng ngắn (SAMA): ipratropium…
- Thuốc ức chế hệ M tác dụng dài (LAMA): oxitropium, tioptropium…
Ipratropium, oxitropium, tiotropium đều có bản chất là amin bậc 4, cấu trúc tương tự atropin
* Tác dụng không mong muốn
Chủ yếu do cơ chế gây ra: khô miệng, táo bón, nhìn mờ, nhịp tim nhanh, bí tiểu…
Dị ứng, kích ứng tại chỗ
Hiện nay, atropin không dùng trong điều trị hen phế quản do gây nhiều tác dụng không
mong muốn. Các thuốc ức chế hệ M có bản chất là amin bậc 4 (ipratropium, tiotropium,
oxitropium,…) được lựa chọn thay thế, dùng dạng xịt hít tại chỗ nên ít tác dụng không mong muốn toàn thân hơn.
* Chống chỉ định và thận trọng:
Dị ứng, tăng nhãn áp, phì đại tiền liệt tuyến… * Thuốc đại diện: - Ipratropium lOMoAR cPSD| 45148588
Ipratropium dùng đường hít. Khi khí dung chỉ khoảng 1% thuốc được hấp thu, 90%
vào đường tiêu hóa, không được hấp thu, thải theo phân nên ít gây tác dụng không mong muốn toàn thân.
Tác dụng giãn phế quản của ipratropium thường chậm và không mạnh bằng thuốc
cường β2 tác dụng ngắn (SABA) nên thường được phối hợp sử dụng khi SABA không đủ
mạnh hoặc có tác dụng không mong muốn nặng. Khí dung ipratropium có tác dụng tối đa
sau 30 - 60 phút, thời gian tác dụng kéo dài 3- 6 giờ
Chế phẩm: ipratropium bromid (Atrovent), ipratropium + fenoterol (Berodual)... - Tiotropium
Tiotropium là một trong những thuốc được lựa chọn để phối hợp cùng ICS trong kiểm
soát hen khi bệnh nhân không dung nạp với LABA.
Chế phẩm: Tiotropium bromid (Spiriva), tiotropium + formoterol (Tiomate)… 2.1.3. Xanthin
Dẫn xuất xanthin gồm: cafein, theobromin, theophylin…trong đó theophylin được
dùng trong điều trị hen. * Cơ chế và đặc điểm tác dụng
Cơ chế chưa rõ ràng: Thuốc ức chế phosphodiesterase (enzym giáng hóa AMPv)
làm tăng AMP vòng gây giãn cơ trơn phế quản (tác dụng tương tự thuốc chủ vận β2). Ngoài
ra, thuốc đối kháng cạnh tranh với adenosin (chất trung gian hóa học gây co thắt cơ trơn)
tại receptor adenosin. Một số cơ chế khác: trực tiếp và gián tiếp làm giảm nồng độ calci
nội bào gây giãn cơ, tăng histone deacetylase-3 nên có tác dụng chống viêm…
Tác dụng giãn phế quản của theophylin không mạnh bằng thuốc chủ vận β2, khởi
phát tác dụng chậm; chống viêm yếu, phạm vi an toàn hẹp nên ít được lựa chọn. Hen về
đêm có thể được cải thiện bằng chế phẩm theophylin giải phóng chậm nhưng hiện nay
glucocorticoid, chủ vận β2 (salmeterol) được đánh giá có hiệu lực hơn.
* Tác dụng không mong muốn(ADR)
Nhiều tác dụng không mong muốn tương tự thuốc chủ vận β2 (liên quan đến tăng
APMv: nhịp nhanh, tăng huyết áp..)
Thường gặp: Kích ứng dạ dày- ruột (buồn nôn, nôn…), loạn nhịp, kích thích thần kinh trung ương… lOMoAR cPSD| 45148588
ADR trên thần kinh trung ương và tiêu hóa có thể biểu hiện với bất kỳ đường dùng
nào của thuốc. Với trẻ em, ADR trên thần kinh trung ương thường nghiêm trọng hơn so với người lớn.
* Dược động học
Ở đường uống, sự hấp thu có thể bị chậm nhưng không giảm khi có thức ăn. Thuốc
phân bố nhanh vào các dịch ngoài tế bào, mô trong cơ thể (Vd= 0,3-07L/kg). Aminophylin
(phức hợp của aminophylin và ethylenediamin, chứa khoảng 80% theophylin) chuyển hóa
nhanh qua CYP1A2, CYP3A4; thời gian bán thải ngắn. Hiện nay dùng các chế phẩm chứa
theophylin giải phóng chậm. Dược động học của thuốc dao động trên các bệnh nhân, phụ
thuộc theo tuổi, bệnh mắc kèm, tương tác thuốc…Ở nồng độ thuốc trong máu 10-20 mg/L,
thuốc có tác dụng giãn phế quản ổn định nhưng cũng xuất hiện các tác dụng không mong
muốn. Khi nồng độ trên 20mg/L: tần suất và mức độ của tác dụng không mong muốn sẽ tăng lên.
* Chống chỉ định và thận trọng
Quá mẫn, viêm loét dạ dày- tá tràng, động kinh, tăng huyết áp, loạn nhịp tim, bệnh
mạch vành, bệnh gout, tiểu đường…
Phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú, trẻ em.
* Chỉ định (xu hướng hiện nay ít dùng)
Theophylin giải phóng chậm dùng trong hen về đêm (không hiệu quả như LABA)
► Không dùng trong điều trị hen cấp do hạn chế về hiệu quả và tính an toàn
* Chế phẩm: Theophylin (Theostat LP), aminophylin (Diaphylin)…
2.1.4. Thuốc kháng leucotrien
* Cơ chế và đặc điểm tác dụng
Hình 2.4. Cơ chế giãn phế quản của thuốc kháng leucotrien lOMoAR cPSD| 45148588
Đối kháng với thụ thể leucotrien hoặc ức chế tổng hợp leucotrien bằng cách ức chế
enzym 5- lipoxygenase (5-LOX) gây giãn phế quản. Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng giảm
viêm đường hô hấp (giảm tiết nhầy, giảm tính thấm thành mạch, giảm hóa ứng động bạch cầu…)
Thuốc có tác dụng giãn phế quản yếu (so với SABA), tác dụng kháng viêm yếu (so
với ICS). Thuốc có tác dụng hiệp đồng cộng khi phối hợp với ICS (corticosteroid đường hít).
* Tác dụng không mong muốn (ADR)
Rối loạn tiêu hóa, khô miệng, khát, giảm bạch cầu, tổn thương gan (đặc biệt là
zileuton), đau đầu, chóng mặt, rối loạn tâm thần như kích động, ảo giác, hành vi tự tử…
(ghi nhận nhiều khi dùng montelukast), đau khớp…Hội chứng Churg- Strauss *
Chống chỉ định và thận trọng
Dị ứng, suy gan, phụ nữ có thai, trẻ em, đang dùng aspirin và NSAIDs… * Chỉ định
- Điều trị dự phòng một số trường hợp hen nhẹ, dai dẳng (thuốc thay thế)
- Dự phòng hen liên quan đến dùng aspirin, hen liên quan đến gắng sức….
- Phối hợp với ICS: hen từ trung bình đến nặng khi không kiểm soát được bằng ICS đơn thuần
(Không dùng đơn trị liệu, không dùng trong hen cấp)
- Chỉ định khác: Viêm mũi dị ứng
* Chế phẩm: Montelukast (Singulair), zafirlukast (Accolate), zileuton (Zyflo)…
Montelukast (Singulair): Mỹ cấp phép dùng điều trị hen cho trẻ trên 2 tuổi, viêm mũi dị ứng.
Zileuton gây độc gan (theo dõi chức năng gan trong thời gian dùng), thuốc không
còn lưu hành tại Mỹ do độc gan từ năm 2003. 2.2. Thuốc chống viêm
2.2.1. Glucocorticoid (GC)
Tên gọi khác: Corticosteroid, thuốc chống viêm steroid lOMoAR cPSD| 45148588
* Cơ chế và đặc điểm tác dụng( trong điều trị hen phế quản)
Thuốc ức chế phospholipase A2 làm giảm tổng hợp prostaglandin. Thuốc có tác
dụng chống viêm, giảm phù nề, giảm bài tiết dịch nhày vào lòng phế quản và giảm các
phản ứng dị ứng. Ngoài ra, glucocorticoid làm tăng đáp ứng của thuốc chủ vận β2 do khả
năng phục hồi đáp ứng của các receptor β2 với thuốc chủ vận β2.
Bên cạnh tác dụng chống viêm, glucocorticoid tác dụng chống dị ứng và ức chế miễn dịch. Phân loại
Trong điều trị hen, glucocorticoid được dùng dưới 02 dạng gồm đường hít (ICS),
đường toàn thân (đường uống, đường tiêm).
- Glucocorticoid dạng hít (Inhaled corticosteroid - ICS):
Được coi là thuốc chống viêm hiệu quả nhất trong điều trị hen phế quản làm giảm
sự tăng đáp ứng và phản ứng viêm đường thở, giảm các triệu chứng, giảm tần suất và mức
độ nặng của đợt cấp; giúp cải thiện chức năng phổi và chất lượng cuộc sống.
ICS có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với chủ vận β2 (fluticason – salmeterol, budesonid – formoterol)
- Glucocorticoid dùng đường toàn thân ( Systemic corticosteroid - SCS)
Lựa chọn thêm vào trong trường hợp hen phế quản nặng không kiểm soát tốt với
ICS+LABA. SCS có hiệu quả tốt với hen không đáp ứng với thuốc giãn phế quản và cho
tác dụng sau 4-6h. Tuy nhiên, chỉ định này nên hạn chế do những nguy cơ về tác dụng
không mong muốn toàn thân. * Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn tại chỗ: Thường gặp khi khí dung như nhiễm nấm
candida vùng hầu họng- thanh quản, khản tiếng và ho…Hiếm gặp như viêm da quanh
miệng, phì đại lưỡi, tăng cảm giác khát nước…
Tác dụng không mong muốn toàn thân (xảy ra cao hơn khi dùng đường toàn thân
nhưng vẫn có thể xảy ra khi dùng tại chỗ đặc biệt là khi dùng liều cao ICS): hội chứng
Cushing do thuốc, loãng xương ở cả trẻ em và người lớn, tăng huyết áp, béo phì, thèm ăn,
đục thủy tinh thể, teo da, yếu cơ, tăng đường huyết… lOMoAR cPSD| 45148588
► Chống chỉ định và thận trọng (nội dung chi tiết tham khảo bài giảng về glucocorticoid
– hormon vỏ thượng thận tại Module Nội tiết) * Chỉ định:
Dạng hít (ICS): Thuốc có tác dụng tốt để điều trị dự phòng hen khi người bệnh phải
dùng thuốc cường β2 nhiều, ít gây tác dụng không mong muốn toàn thân.
Dạng dùng toàn thân (SCS): Điều trị cơn hen cấp nặng, kiểm soát hen mạn nặng.
Glucocorticoid đường uống như prednisolon hay dạng tiêm tĩnh mạch hydrocortison, methylprednisolon…
Chỉ định khác ((nội dung chi tiết tham khảo bài giảng về glucocorticoid – hormon
vỏ thượng thận tại Module Nội tiết) * Chế phẩm:
Glucocorticoid đường hít như beclometason dipropionat, budesonid và fluticason
propionat, ciclesonid, mometason furoat…
Glucocorticoid đường toàn thân như presnison, prednisolon, methylprednisolon
Chế phẩm phối hợp: symbicort (formoterol và budesonid); seretide (salmeterol và fluticason propionat) ....
2.2.2. Thuốc ổn định màng tế bào mast
Tên gọi khác: Cromon, bao gồm: cromolyn và nedocromil *
Cơ chế và đặc điểm tác dụng:
Ức chế dưỡng bào giải phóng các chất trung gian hóa học. Ức chế tác dụng hoạt hóa
của các peptid hóa hướng động trên bạch cầu trung tính, ưa acid hoặc đơn nhân.
Hiệu quả của thuốc kém ICS, không có tác dụng giãn phế quản. Trẻ em đáp ứng với
thuốc tốt hơn người lớn.
* Tác dụng không mong muốn -
Nhìn chung thuốc dung nạp tốt do ít hấp thu vào tuần hoàn -
Có thể gặp ho, khò khè, khô miệng, nặng ngực… -
Nedocromil có vị đắng* Chỉ định:
Dự phòng hen, ngăn ngừa đáp ứng hen với các kích thích do dị ứng hoặc không do dị ứng. lOMoAR cPSD| 45148588
Chống viêm (dạng hít) thay thế ICS ở trẻ em bị hen nhẹ và dai dẳng (ít lựa chọn do
nhiều nhược điểm: dùng nhiều lần/ngày, hiệu quả kém, chế độ liều không đa dạng như
glucocorticoid) * Chế phẩm:
Trong điều trị hen dùng dạng xịt hít: Cromolyn natri, nedocromil natri
2.2.3. Một số thuốc khác
- Thuốc kháng IgE
Liệu pháp miễn dịch trong điều trị hen bắt đầu được quan tâm trong những năm gần
đây. Thuốc omalizumab được biết đến như một thuốc đầu tiên điều trị hen hướng đến đích
tác dụng là IgE. * Cơ chế và đặc điểm tác dụng
Bản chất thuốc là một kháng thể đơn dòng kháng IgE bằng cách ức chế sự gắn của
IgE với receptor FcεRI trên tế bào đích (tế bào mast, bạch cầu ưa bazơ…) làm ngăn cản
phản ứng dị ứng ở giai đoạn sớm
Hàng loạt các nghiên cứu lâm sàng được tiến hành để chứng minh hiệu quả của
thuốc đối với hen dị ứng dai dẳng, hen dị ứng không đáp ứng điều trị với các thuốc khác
và trường hợp hen nặng.
* Dược động học
Thuốc được tiêm dưới da mỗi 2- 4 tuần/lần, sinh khả dụng 60%. C max trong máu
sau 7-8 ngày, thời gian bán thải khoảng 26 ngày. Bài xuất chủ yếu qua gan và thận.
* Tác dụng không mong muốn
Dễ dung nạp, có phản ứng tại chỗ khi tiêm (đỏ bầm, cứng, đau…), rối loạn da và tổ
chức dưới da, dị ứng…. * Chỉ định
Hen dị ứng trung bình và nặng cho trẻ từ 12 tuổi và người lớn. Chỉ
định khác: Viêm mũi dị ứng
* Chống chỉ định và thận trọng
Dị ứng, đang điều trị một số bệnh kí sinh trùng…
Hiện tại chưa có nhiều nghiên cứu đầy đủ về ảnh hưởng của thuốc đến các hệ cơ quan
(gan, thận, hệ sinh dục…)
* Chế phẩm: Dạng ống tiêm, dạng bột đông khô pha tiêm 150mg lOMoAR cPSD| 45148588 -
Thuốc khác trong liệu pháp miễn dịch: Thuốc kháng IL5 (mepolizumab,
reslizumab, benralizumab), thuốc kháng IL4 (dupilumab). Một số nhóm thuốc đang được nghiên cứu:
Nhóm đối kháng CRTh2 (CRTh2 Antagonists), ức chế NF- kappaB (NF- kappaB Inhibitors)... -
Thuốc giãn cơ trơn phế quản khác: Magiesulfat có tác dụng giãn phế quản. Thuốc
được chỉ định trong cơn hen đe dọa tính mạng, hen kháng trị khi không đáp ứng với các điều trị ban đầu TÀI LIỆU THAM KHẢO 1.
Đào Văn Phan (2012), Dược lý học lâm sàng,“Thuốc điều chỉnh rối loạn hô hấp”,
Nhà xuất bản Y học Hà Nội, tr.374-390. 2.
Katzung B.G. (2018). Katzung Basic and Clinical Pharmacological 14
th(2018),”Drugs use in Asthma”, p.346- 370, McGrawHill 3.
Trần Thị Thu Hằng (2021), Dược lực học, “Thuốc trị hen suyễn và bệnh tắc nghẽn
phổi mạn tính”, Nhà xuất bản Thanh Niên, Hồ Chí Minh, tr.262-274. 4.
Nguyễn Ngọc Khôi (2021), Dược lâm sàng và điều trị, “Hen phế quản”, Nhà xuất
bản Y học, Hồ Chí Minh, tr.284-312.
4. Quyết định 5850/QĐ-BYT (2022), “ Quy trình lâm sàng chẩn đoán và điều trị hen phế
quản ở người lớn và trẻ em ≥ 12 tuổi” .