Bảo vệ thận với Lercanidipine - Môn Sinh lý bệnh miễn dịch | Đại học Y dược Cần Thơ

Bảo vệ thận với Lercanidipine: Các nghiên cứu thí nghiệm
Lercanidipine gây giãn mạch ở cả tiểu động mạch đến và tiểu động mạch đi tại các vi
mạch máu của thận trong một mô hình tiền lâm sàng trên chuột có tăng huyết áp (Bảng
III)21. Việc sử dụng lercanidipine đã ngăn chặn sự dày của thành mạch và hẹp lòng mạch
máu trong các động mạch kích thước nhỏ và các tiểu động mạch cầu thận của chuột
Cohen-Rosenthal mắc bệnh đái tháo đường và tăng huyết áp (Hình 3) . 30 Mặc dù vậy,
thông qua sự so sánh gián tiếp, những kết quả này có thể có các tác động đáng kể trên
lâm sàng. Các thuốc chẹn kênh canxi nhóm DHP trước đây, gồm amlodipine, tác động
chủ yếu lên kênh canxi loại L. Đáp ứng giãn mạch với các thuốc chẹn kênh canxi loại L
chỉ được quan sát thấy ở các mạch máu nhỏ tiền vi cầu thận mà không ảnh hưởng đến các
tiểu động mạch đi trong giường mạch máu thận. Điều này dẫn đến tăng áp lực mao mạch
cầu thận và trong cầu thận, tăng tiểu protein và tăng tổn thương thận.
Hình 3. Hình ảnh phân tích các tiểu động mạch cầu thận của chuột Cohen-Rosenthal mắc
bệnh đái tháo đường và tăng huyết áp (CRDH, Cohen-Rosenthal diabetic-hypertensive)
được sử dụng hoặc không sử dụng lercanidipine. CCB: chẹn kênh canxi; LAC,
lacidipine; AML, amlodipine; MIB, mibefradil; LER, lercanidipine; *p < 0,05; **p <
0,01 so với LAC (nồng độ thấp)
Ngược lại, lercanidipine, bằng cách giãn mạch cả tiểu động mạch đến và tiểu động mạch
đi của các vi mạch máu thận, có thể điều chỉnh tình trạng tăng huyết áp tại cầu thận và có
thể có tác dụng bảo vệ trong quá trình tiến triển tổn thương thận. Ở chuột bị cắt bỏ thận
có chủ ý và bị tăng huyết áp sau đó, lercanidipine đã cho thấy làm giảm huyết áp, ngăn
chặn sự tiến triển tổn thương thận và cải thiện các thay đổi mô bệnh học và nồng độ
creatinin huyết thanh với protein niệu giảm đáng kể .
24 Tác dụng bảo vệ thận tương tự của
lercanidipine đã được quan sát trên mô hình chuột được chuyển gen kép với tăng cường
biểu hiện các gen renin và angiotensinogen của người .
31 Điều trị với lercanidipine đã
ngăn ngừa tổn thương thận và tỉ lệ tử vong do angiotensin II gây ra. So với chuột không
được điều trị, protein niệu giảm và nồng độ creatinin huyết thanh được duy trì trong
khoảng bình thường. Ngoài ra, hiệu ứng kháng viêm và chống xơ hóa ở các mạch máu
thận đã được quan sát với sự giảm thâm nhập của đơn bào, giảm hình thành chất nền
ngoại bào và xơ hóa, kèm theo cải thiện độ sinh khả dụng của nitric oxit (NO, nitric oxide).
Thật vậy, lercanidipine đã cho thấy có khả năng ức chế protein kinase C và làm giảm
nồng độ asymmetric dimethylarginine (ADMA) trong huyết tương, một chất ức chế tổng
hợp NO, ở chuột được tăng biểu hiện các gen renin và angiotensinogen của người, với
tăng nồng độ NO nội bào cao hơn. Các tác động trong tế bào này có vẻ liên quan đến
giảm nồng độ canxi trong nội bào . 22
Thuốc chẹn kênh canxi thế hệ thứ ba làm giảm áp lực cầu thận, phân suất lọc (FF,
Filtration fraction) và protein niệu, với tác dụng bảo vệ thận tương tự như các chất ức chế
hệ RAS16. Việc kết hợp các thuốc này có thể cung cấp các tác động bổ sung cho nhau vì
thuốc chẹn kênh canxi và thuốc ức chế hệ RAS không có cùng cơ chế hoạt động như chất ức chế hệ RAS. Thực tế, hai nghiên cứu đã 18,32
ghi nhận lợi ích bổ sung khi lercanidipine được kết hợp
với các thuốc ức chế hệ RAS15. Do đó, phối hợp liều cố định giữa lercanidipine với
enalapril rất phù hợp để kiểm soát huyết áp và tổn thương thận liên quan đến tăng huyết
áp. Các thuốc CKCa là những chất gây giãn mạch mạnh từ đó kích hoạt phản xạ của hệ
thần kinh giao cảm và hệ RAS. Do đó, các thuốc ƯCMC có thể bù trừ được cho sự kích
hoạt quá mức này. Ngoài ra, thuốc CKCa thúc đẩy cân bằng natri âm và tăng nồng độ
angiotensin II, và vì lý do này, ƯCMC có thể tăng cường tác dụng hạ huyết áp. Trong khi
đó, việc đồng thời sử dụng cả hai loại thuốc trên có thể giảm các biến cố bất lợi, đặc biệt
là phù ngoại biên – do tăng áp lực trong mao mạch thứ phát sau giảm trương lực chọn lọc
chỉ ở các tiểu động mạch trước mao mạch trong khi ngăn chặn dòng canxi nhập bào . Các
ƯCMC giảm phù chi dưới gây ra bởi CKCa do khả năng giãn cả giường mạch máu động
mạch và khả năng chứa của máu của tĩnh mạch .
32 Tóm lại, có bằng chứng mạnh để kết
hợp lercanidipine với enalapril.
Bảng III. Các thông số của tiểu động mạch đến và đi trên chuột Wistar-Kyoto với huyết
áp bình thường và chuột có tăng huyết áp tự nhiên theo các điều trị khác nhau.
Bảo vệ thận với Lercanidipine và phối hợp Lercanidipine/Enalapril: Các nghiên cứu lâm sàng
Một số nghiên cứu lâm sàng đã đánh giá hiệu quả bảo vệ thận của lercanidipine hoặc
lercanidipine/ enalapril (Bảng IV). Trong nghiên cứu DIAL (Diabete Ipertensione
Albuminuria Lercanidipina), 277 bệnh nhân có đái tháo đường típ 2 có tăng huyết áp nhẹ
đến trung bình và tiểu albumin vi lượng dai dẳng được tuyển chọn, và trong số đó có 180
người được ngẫu nhiên điều trị với lercanidipine (10 – 20 mg/ngày) hoặc ramipril (5 – 10
mg/ngày). Sau thời gian theo dõi 9 – 12 tháng, lercanidipine giảm tỉ lệ bài tiết albumin
trong nước tiểu tương tự ramipril (-17,4 ± 65 µg/phút, p < 0,05 và -19,7±52,5 µg/phút,
p < 0,05) tương ứng trong nhóm lercanidipine và ramipril .
33 Một vài nghiên cứu khác đã
đánh giá hiệu quả của lercanidipine khi dùng đơn trị hoặc khi phối hợp với các thuốc ức
chế hệ RAS trên bệnh nhân có bệnh thận mạn và/hoặc có albumin niệu34-36. Robles và
cộng sự34 đã nghiên cứu tác dụng bảo vệ trên chức năng thận khi bổ sung lercanidipine
(10 mg/ngày) ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn và huyết áp không được kiểm soát dù đã
được điều trị với thuốc ƯCMC hoặc CTTA. Tổng cộng có 203 bệnh nhân mắc bệnh thận
mạn và huyết áp cao hơn mức khuyến cáo được tuyển chọn (63% dùng thuốc ƯCMC và
37% dùng CTTA), và có 175 bệnh nhân được đánh giá. Trong khoảng thời gian theo dõi
6 tháng, lercanidipine đã chứng minh là hiệu quả và an toàn, giảm huyết áp hơn nữa
(huyết áp tâm thu từ 162 xuống 132 mmHg, huyết áp tâm trương từ 93 xuống 78 mmHg)
đồng thời còn giảm protein trong nước tiểu (từ 3,5 xuống 2,8 g/ngày). Nồng độ creatinin
huyết tương không thay đổi, nhưng độ thanh thải creatinin tăng lên (41,8 ± 16 tại thời
điểm ban đầu và 45,8 ± 18 mL/phút sau 6 tháng, p = 0,019) . Nhóm nghiên cứu này cũng 34
báo cáo một nghiên cứu tương tự trên 68 bệnh nhân tăng huyết áp kèm suy thận mạn
trong một nghiên cứu nhãn mở .
35 Bệnh nhân đã được dùng một thuốc CTTA hoặc một
thuốc ƯCMC nhưng không đạt được mức huyết áp mục tiêu sẽ tiếp tục được điều trị
thêm lercanidipine (20 mg/ngày) và theo dõi trong 6 tháng. Điều thú vị là: mặc dù huyết
áp tâm thu và tâm trương giảm (từ 152/86 mmHg ở thởi điểm ban đầu xuống còn 135/77
mmHg sau 6 tháng, với mức huyết áp giảm trung bình lần lượt là -16,8/-9,3 mmHg) thấp
hơn so với nghiên cứu ZAFRA, lercanidipine giảm lượng protein niệu gấp 2 lần trong
nghiên cứu này với hiệu quả tuyến tính theo liều, điều này có vẻ độc lập với sự thay đổi
huyết áp, ít nhất là một phần .
36 Tác dụng bảo vệ thận, ngăn tình trạng tiểu albumin có thể
do tác động của lercanidipine trên huyết động học tại cầu thận và một số tác động khác
như ức chế sự tăng sinh tế bào gian mao mạch và các tác dụng thông qua trung gian của
endothelin, các tác dụng chống oxy hóa liên quan đến tăng hoạt động tổng hợp nitric
oxide. Lượng protein niệu ban đầu trong nghiên cứu là 1,63 ±1,34 g/ngày và giảm đi 23%
trong tháng đầu tiên, 37% sau 3 tháng và 33% sau 6 tháng (p <0,001 ở tất cả các mốc thời gian) (Hình 4) . 35
Cuối cùng, trong nghiên cứu RED LEVEL (REnal Disease: LErcanidipine Valuable
Effect on urine protein Losses), hiệu quả của các điều trị phối hợp lercanidipine/enalapril
và amlodipine/enalapril được so sánh trực tiếp trong một nghiên cứu tiến cứu, nhãn mở,
ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm kéo dài 12 tháng trên bệnh nhân tăng huyết áp kèm tiểu albumin .
36,37 Theo thời gian, so với giá trị ban đầu albumin niệu giảm đáng kể chỉ ghi
nhận trong nhóm được điều trị bằng lercanidipine/enalapril [thay đổi so với giá trị ban
đầu : -162,5 mg/24 h (p = 0,04), -425,8 mg/24 h (p = 0,001), -329,0 mg/24 h (p = 0,001)
tương ứng tại tháng 3, 6 và 12]. Tuy nhiên, albumin niệu lại không thay đổi đáng kể ở
bệnh nhân được điều trị bằng kết hợp amlodipine/enalapril. Thay đổi trị số huyết áp đáng
kể ở cả hai nhóm điều trị, tuy không có sự khác biệt có ý nghĩa36. Ý kiến chuyên gia
Trong khi giảm huyết áp hiệu quả là yếu tố then chốt để bảo vệ thành công tim mạch và
thận, các nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp khác nhau có các đặc tính bảo vệ cơ quan
đích khác nhau ngoài việc giảm trị số huyết áp. Các thuốc CKCa trước đây được xem là
những thuốc hạ áp mạnh nhưng không hiệu quả bằng các thuốc ức chế hệ RAS trong việc
bảo tồn chức năng thận kéo dài.
Lercanidipine là một thuốc CKCa thế hệ thứ ba với vai trò trong điều trị tăng huyết áp đã
được xác định. Lercanidipine có đặc điểm dược lực học đặc biệt, khác với các loại thuốc
chẹn kênh canxi thế hệ đầu tiên và thứ hai, vì nó làm giãn cả tiểu động mạch đến và tiểu
động mạch đi của cầu thận đồng thời bảo tồn áp lực trong cầu thận. Tác động này dẫn đến
những thay đổi thuận lợi về huyết động học tại thận và mang lại lợi ích lâm sàng so với
đặc tính nhóm. Trong khi các loại thuốc CKCa khác sẽ bảo vệ thận nếu được sử dụng kết
hợp với ƯCMC hoặc CTTA thì lercanidipine bảo vệ chức năng thận ngay khi dùng đơn
trị. Khi sử dụng đơn trị hoặc phối hợp với ƯCMC, lercanidipine đã được chứng minh
mang lại hiệu quả bảo vệ mạch máu thận trong thí nghiệm và giảm protein niệu trong các nghiên cứu lâm sàng . 35,36
Bảng IV. Các thử nghiệm lâm sàng về tác động bảo vệ thận của lercainidipine trong đơn
trị hoặc kết hợp với ƯCMC/CTTA
Prot: thay đổi protein niệu (g/24h); AER: thay đổi tỉ lệ bài tiết albumin (albumin
excretion rate) (µg/phút). ƯCMC = thuốc ức chế men chuyển; CTTA = thuốc chẹn thụ
thể Angiotensin II; HATT = huyết áp tâm thu; HATTr = huyết áp tâm trương (mmHg)
Tác động bảo vệ thận và ngăn tình trạng tiểu albumin của lercanidipine có thể do tác
động đặc hiệu của thuốc lên huyết động học tại cầu thận và những tác động khác như ức
chế tăng sinh các tế bào gian mao mạch, ức chế các tác động do endothelin gây ra trên
thận và tăng hoạt động tổng hợp nitric oxit (NO), điều này đã được chứng minh có tác dụng chống oxy hóa .
35,36 Việc giảm tình trạng stress oxy hóa khi sử dụng lercanidipine đi
kèm với các lợi ích tích cực trên lâm sàng, như ức chế sự tăng sinh tế bào nội mạc mới và
tế bào cơ trơn của mạch máu và và tích tụ cholesterol38-40.
Tác động của lercanidipine trong giảm đạm niệu có lẽ phụ thuộc vào liều lượng và không
liên quan với hoạt tính hạ huyết áp .
32,33 Bảo vệ thận với sự giảm đáng kể tiểu albumin vi
lượng và cải thiện độ thanh thải creatinin đã được ghi nhận trên bệnh nhân đái tháo
đường và suy thận, đây là một nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao của tổn thương cơ quan đích.
Do lercanidipine được dung nạp tốt và đi kèm nguy cơ phù mắt cá chân thấp, thuốc có thể
được xem là một công cụ trị liệu dễ sử dụng cho việc kiểm soát tăng huyết áp trên nhóm
bệnh nhân có nguy cơ cao tổn thương thận.
Hình 4. Phần trăm giảm protein niệu sau 1, 3 và 6 tháng điều trị với lercanidipine
20mg/ngày. Kết hợp với ƯCMC hoặc CTTA, trên những bệnh nhân tăng huyết khó kiếm
soát có bệnh thận mạn. Dữ liệu từ Rovles và cộng sự35. Kết luận
Lercanidipine là thuốc điều trị tăng huyết áp hiệu quả và an toàn, có thể được sử dụng
cho những bệnh nhân có nguy cơ tổn thương thận. Các nghiên cứu trên bệnh nhân tăng
huyết áp kèm đái tháo đường hoặc bệnh thận mạn đã chứng minh lercanidipine có tác
dụng bảo vệ thận vì lercanidipine giãn tiểu động mạch đến và tiểu động mạch đi của cầu
thận, bảo tồn áp lực mao mạch trong cầu thận. Đáng chú ý, lercanidipine đã được chứng
minh làm giảm đạm niệu, tác dụng đặc biệt trong nhóm thuốc chẹn kênh canxi và đây
được công nhận là một yếu tố nguy cơ cho các biến cố tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết
áp. Điểm đặc biệt này đã được xác nhận thông qua một thử nghiệm so sánh trực tiếp,
trong đó protein niệu đã giảm sau khi sử dụng phối hợp lercanidipine/enalapril, nhưng
không giảm khi sử dụng phối hợp amlodipine/enalapril36. Tuy nhiên, RED LEVEL là
nghiên cứu so sánh trực tiếp duy nhất giữa các thuốc CKCa khác nhau về mặt bảo vệ
thận. Do đó, cần thận trọng khi rút ra kết luận về độ an toàn dài hạn trên thận đối với các
loại thuốc chẹn kênh canxi khác nhau. Tuy nhiên, dựa trên dữ liệu được thảo luận trong
bài báo này, lercanidipine với cơ chế tác động đặc biệt tại thận, cũng như khả năng làm
giảm albumin niệu đã được chứng minh, có thể là loại CKCa lý tưởng để sử dụng cho
bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ tổn thương thận.