Chuyên đề về vật lý-sự hấp thu ,phân bố chuyển hoá , thải trừ thuốc | Trường Đại học Y Dược , Đại học Quốc gia Hà Nội

Vận chuyển thuốc qua màng sinh học.Các đường ưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc. Cấu tạo màng tế bào.Các ường ưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc.Hấp thu qua niêm mạc miệng. Hấp thu qua niêm mạc dạ dày. Hấp thu qua niêm mạc ruột non. Hấp thu qua niêm mạc ruột già. Hấp thu qua đường tiêm. Hấp thu qua ường hô hấp. Tài liệu giúp bạn tham khảo,ôn tập và đạt kết quả cao.Mời bạn đọc đón xem!

Môn:

Dược lý (DL) 6 tài liệu

Thông tin:
19 trang 1 tháng trước

Bình luận

Vui lòng đăng nhập hoặc đăng ký để gửi bình luận.

Chuyên đề về vật lý-sự hấp thu ,phân bố chuyển hoá , thải trừ thuốc | Trường Đại học Y Dược , Đại học Quốc gia Hà Nội

Vận chuyển thuốc qua màng sinh học.Các đường ưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc. Cấu tạo màng tế bào.Các ường ưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc.Hấp thu qua niêm mạc miệng. Hấp thu qua niêm mạc dạ dày. Hấp thu qua niêm mạc ruột non. Hấp thu qua niêm mạc ruột già. Hấp thu qua đường tiêm. Hấp thu qua ường hô hấp. Tài liệu giúp bạn tham khảo,ôn tập và đạt kết quả cao.Mời bạn đọc đón xem!

52 26 lượt tải Tải xuống
lO MoARcPSD| 48197999
CHUN ĐỀ V C LÝ
S HP THU -
PHÂN B -
CHUYN HÓA -
THI TR THUC
1. Hấp thu thuc: Hấp thu thuc là phương thức hoc toàn b các hiện tượng giúp một s
thuc từ bên ngoài hay từ một vùng nào ó của cơ th vào trong h tun hoàn. Thuc phi
vượt qua các ng sinh học của các tổ chức khác nhau trong cơ thể theo các pơng thức
vn chuyn khác nhau.
1.1. Vn chuyn thuc qua ng sinh hc
1.1.1. Cấu to màng tế bào
Có nhiều loại ng tế o khác nhau, nng cng u có những thuc nh và chức năng
giống nhau.
Màng tế bào rt mỏng (7,5 - 10nm), có tính àn hi và cónh thấm chn lc, thành phần cơ
bn protein và lipid. Màng ược cu tạo gm 3 lớp: hai lớp ngoài các phân tử protein và
một số enzym, c biệt là enzym phosphatase; lớp giữa gồm các phân tử phospholipid.
Chính bn chất lipid ca ng ã cn trskhuếch tán qua màng của các cht tan trong
nước như glucose, các ion... Ngược li các chất tan trong lipid d dàng chuyển qua màng.
Do cu trúc protein, ng ã to thành các kênh (canal) chứa ầy nước xuyên qua màng, qua
ó, các cht tan trong nước có phân tnh dễ dàng khuếch tán qua ng.
1.1.2. Skhuếch n thuc
- Khuếch n th ộng (passive diffusion)
Khuếch tán thụ ng còn gọi là khuếch tán ơn thun hoặc là s thm là quá trình thuốc
khuếch tán từ nơi có nng cao ến nơi có nồng thấp. Mức và tc khuếch n tỷ l
thun với schênh lch v nồng thuc giữa hai bên ng, diện ch b mặt ca ng, h
s khuếch tán ca thuc và t lệ nghịch với b dày ca ng.
lO M oARcPSD| 48197999
1
- Khuếch n thun lợi (facilitated diffusion)
Là quá trình khuếch tán có s tham gia của cht vn chuyn hay còn gi chất mang
(carrier). Giống như khuếch tán ơn thun, ng lực ca khuếch tán thun lợi là sự chênh lch
nng thuc giữa hai bên ng. Thuốc ược gn với một protein ặc hiu (cht mang)
chuyn từ nơi có nng cao ến nơi có nng thp qua các ng chứa ớc ca ng.
Cht mang tính c hiệu nên chỉ gắn với một s thuc nht nh và sẽt trng thái
cân bằng khi chất mang không còn các v t liên kết tự do.
1.1.3. Vận chuyển tích cực (active transport)
Vn chuyển ch cực là loi vn chuyn c biệt, thuc ược chuyn qua ng nh có cht
mang. Vn chuyn ch cực mt sc im sau:
- Do có chất mang nên có th vn chuyn ngược với bc thang nng -
Đòi hi phi có năng lượng cung cp (chuyn ATP thành ADP) - Vận chuyn có nh
chn lọc.
- Có scnh tranh giữa những chất có cu trúc hóa hc tương tự.
- B ức chế không cạnh tranh bỡi những cht c chuyn hóa do làm hao kiệt
năng lượng.
Một s thuc như acid amin, glycosid tim ược vận chuyn theo cơ chế nầy.
1.1.4. Lọc
Các chất hòa tan trong ớc, có pn tlượng thp (100 - 600 dalton) có thể chuyn qua
ng cùng với ớc một cách dễ dàng nhcác ng chứa ầy nước xuyên qua ng.
Đng lực của svn chuyển ny do chênh lch áp lực thủy tĩnh hoặc áp sut thẩm thấu
giữa hai bên ng. Svn chuyển các thuc theo cơ chế ny gi là lc.
Ngoài sph thuc vào mức chênh lệch áp lực thy nh hoc áp sut thẩm thu
giữa hai bên ng, mức và tốclc còn phụ thuc vào ường kính và s lượng của ng
dn ớc trên màng.
Có sự kc nhau v ường kính và số lượng ng dẫn ớc giữa các loi màng. Thí d:
h s lọcng mao mạch tiu cu thận lớn gp hàng trăm ln so với ng mao mạch
bp thịt…
Ngoài những cơ chế vn chuyn ã nêu trên, thuc cũng ược vn chuyn qua ng
theo cơ chế m o, thực bào.
1.2. c ường ưa thuc vào cơ thể và shấp thu thuc: Tùy theo mục ích iều trị, trạng
thái bệnh và dạng bào chế ca thuc, người ta lựa chn ường ưa thuốc vào cơ th cho phù
hợp ạt hiệu quả iều trị cao. hai ường chính ưa thuc vào cơ thể là: ường tiêu hóa và
ường ngoài tiêu hóa.
1.2.1. Hp thu qua niêm mạc ming
Các thuc bào chế dưới dng vn ngậm, t dưới lưỡi, có tính cht ưa lipid và không bị ion
hóa s nhanh chóng ược hp thu vào cơ th theo cơ chế khuếch tán ơn thun.
Niêm mạc miệng, c biệt vùng dưới lưỡi có h mao mạch phong phú nằm ngay ới lớp
ng áy của tế bào biểu nên thuc ược hp thu nhanh, vào thẳng hệ tun hoàn chung
không qua gan, nên tránh ược nguy cơ bphá hy bỡi dịch tu hóa và chuyn hóa bước một
gan.
Trong thực tế lâm sàng, một s thuc thường t ới lưỡi là:
lO MoARcPSD| 48197999
2
- Thuc chống cơn au thắt ngực: nitroglycerin, isosorbid dinitrat - Thuc
h huyết áp: nifedipin (biệt dược: Adalat).
- Thuc chống co thắt phế qun: isoprenalin.
- Một s hormon.
1.2.2. Hp thu qua nm mạc dạ dày: Niêm mạc d dày chyếu niêm mạc tiết, không có
nhung mao, khe hgiữa các tế bào biểu rất hẹp, h thống mao mạch ít nên rt ít thuc
hp thu qua d dày.
1.2.3. Hp thu qua niêm mạc rut non: Niêm mạc ruột non nơi hấp thu tốt nhất ở ường
tiêu hóa, vì một sốc im sau:
- Diện tích tiếp c lớn. Tế bào có nhiều nhung mao, vi nhung mao.
- Hệ thng mao mạch phong phú.
- Giải pH từ acid nh ến kiềm nh thích hợp cho việc hp thu.
- ruột non có các dịch tiêu hóa như dịch tụy (chứa các enzym amylase, lipase,
esterase, chymotrypsin...), dch ruột (chứa natri bicarbonat, mucin, lipase, invertase...), dịch
mật (chứa acid mật, mui mật cóc dng nhũ hóa lipid tăng hp thu).
- niêm mạc rut non có nhiều chất mang (carrier) nên ngoài cơ chế khuếch
tán ơn thun, m bào, thực o thì ở ây còn hấp thu theo cơ chế khuếch tán thuận lợi và vận
chuyn ch cực.
1.2.4. Hp thu qua niêm mạc ruột già
Shp thu thuc niêm mạc rut gkém hơn nhiu so với ruột non vì diện ch tiếp xúc
nh hơn, trên niêm mạc li không có nhung mao và vi nhung mao, ít enzym tiêu hóa. Chức
năng ch yếu của niêm mạc rut già hấp thu ớc, Na
+
, Cl
-
, K
+
và một s cht khoáng.
Ngoài ra một số cht tan trong lipid cũng ược hp thu ở ây.
Đặc bit phần cui ruột già (trực tràng) có khả năng hp thu thuc tt hơn vì có h tĩnh
mạch phong phú. Tĩnh mạch trực tràng dưới và giữa máu v tim, không qua gan nên tránh
ược chuyển hóa bước mộtgan. Cần lưu ý ở trực tràng do chứa lượng dịch ít, nng thuc
m ặt nên thuc ược hp thu nhanh với lượng áng k, do ó trong một s trường hợp mạnh
hơn ường uống.
1.2.5. Hp thu qua ường tiêm
Có nhiu ường tiêm khác nhau nhưng thông dng nht ường tiêm dưới da, tm bắp thịt,
tiêm tĩnh mạch hoặc tm truyn.
- Khi tiêm dưới da hoc tiêm bp thịt thuc hp thu nhanh hơn và hoàn toàn hơn ường
ung, ít ri ro hơn ường tiêm tĩnh mạch.
- Tiêm nh mạch là ưa thuc thẳng vào mạch u nên thuc hấp thu hoàn toàn, thời
gian tiềm tàng rt ngắn. ng ường tm tĩnh mạch trong trường hợp cn can thiệp nhanh,
khi thuốc không tm ược ở bp vì hoại tử như CaCl
2
, Ouabain...
Cần chú ý không tiêm nh mạch các hn dịch, các dung dịch dầu, các cht y kết ta
protein huyết tương, các chất không ng tan với u (vì có th gây tc mạch), các chất gây
tan u, c với tim.
Tc tiêm cũng không ược quá nhanh vì khi tiêm nhanh s tạo ra một nng cao t ngt
d gây try tim, hhuyết áp, thậm chí có th tử vong.
lO M oARcPSD| 48197999
3
1.2.6. Hp thu qua ường hô hấp
Các phế nang các ống dẫn khí ở phổi có có mng mao mạch phong phú. Đặc biệt bề
mặt tiếp xúc ca các phế nang rt lớn, thun lợi cho vic trao ổi khí và hp thu thuc.
Phi nơi hp thu thích hợp nht các loi thuc th khí, thuc lng bay hơi. c
cht rn cũng ược dùng qua ường hô hp iều tr viêm nhiễm ường hô hp và tr hen; tốc
hp thu các thuc thể rn tùy thuc kích thước các tiu phân.
1.2.7. Hp thu qua da
Thông thường dùng thuc bôi ngoài da là cóc dng tại chỗ. Da nguyên vn (không b
tổ thương) hp thu kém hơn nhiều so với niêm mạc. Lớp biểu bì sừng hóa hàng o hạn
chế sự hấp thu thuốc ở da.
Khi da btn thương, mất ng rào‟ bảo v, kh năng hp thu ca da tăng lên rất nhiu,
có th gây ng c nht là khi tn thương diện rng. Đối với trsinh và tr nh, lớp tế
bào sừng chưa phát trin nên da có kh ng hp thu thuc tốt hơn, do ó cn thận trng khi
dùng thuc ngoài da cho trẻ (các thuc có chứa corticoid mạnh).
Ngoài vic dùng thuc bôi trên da cóc dụng tại ch, người ta ã dùng thuc trên da vi
tác dng toàn tn ới dng miếng n. Pơng pháp ny thường dùng cho những thuc
có hiệu lực mạnh, liu thấp, t
1/2
ngằn và bchuyn hóa ớc một cao n: nitroglycerin,
propranolol...
Dùng thuc hấp thu qua da ới dạng miếng dán có ưu iểm nó có th duy trì ược nồng
thuc huyết tương n nh trong một thời gian dài. Tuy nhn có nợc im là có th gây
dứng hay kích ứng tại chỗ.
1.2.8. Hp thu qua các ường khác: c ường khác gm: gây tủy sng, tm vào ng
khớp, nh i, nh mắt.
2. Phan bố thuc: Sau khi hấp thu vào u, thuốc s phân bố i khp các cơ quan.
- Thuc phải ạt nng cao ti cơ quan ích thì mới có tác dng. Lưu ý một s
cơ quan ích rt khó m nhp như: Dịch não ty, mt, xương. Ví d: Thuc kng sinh tr
viêm ng o phi thm qua ược ng o và ạt nng bng hoặc lớn hơn nng MIC
mới diệt ược vi khun vm ng o. (MIC nng ti thiểu có hiệu lực iu tr ca
kháng sinh).
- Cn chú ý các thuc có kh năng phân bố vào rau thai và sữa mẹ tính ến tác
dng của thuc có thể có trên bào thai hay ứa tr còn bú.
- Có 3 cách phân b thuc:
+ Chở trong huyết tương.
+ Trong huyết tương và gian o.
+ Trong huyết tương, gian bào và bên trong tế bào.
- Trong u thuc tn tại 2 trng thái: dng ln kết với protein và dng t
do. Albumin protein liên kết với thucchyếu. Trên lý thuyết, thuc gắn kết với protein
thì không cóc dng (vì phân tlớn không i qua ược thành mao mạch ến các tổ chức), ch
có phần thuc dạng tdo mới cho tác dng. Vì vy, người ta quan tâm ến tỉ lệ gn thuc
vào protein huyết tương.
+ Thuc gn mạnh (> 75% ).
+ Thuc gắn trung bình (> 35%, < 75% ).
lO MoARcPSD| 48197999
4
+ Thuc gắn yếu (< 35%).
- Sphân bố thuc vào não và dịch não tủy: Bình thường ở người trưởng thành
thuc khó thấm qua mao mạch vào o hoc dịch não ty vì cng ược bo v bi hàng
o máu - não” hochàng rào u - dịch o tủy. Nhưng khi tổ chức thần kinh trung ương
bị viêm, ng rào máu bo vbị tổn thương, một s thuốc (kháng sinh...) vào o d dàng
hơn. Còn tr sơ sinh, m lượng myelin các t chức thn kinh còn thp nên thuc dễ
dàng xâm nhập vào o hơn.
- Sphân bố thuc qua nhau thai: Thuc cũng như các cht dinh ỡng tmáu
mẹ vào u thai nhi phi qua ng rào nhau thai”. ng rào nhau thai có diện ch lớn,
lưu lượng u cao và có nhiều cht vận chuyn nên nhiu thuc tmẹ có th qua nhau thai
vào thai nhi. Vì vy, trong thời k mang thai, vic dùng thuc phi thật thận trọng.
3. Chuyn hóa thuc
- Chuyn hóa thuc biến ổi cấu trúc hóa học ca thuc thành một cht khác,
có hoặc không có hoạt tính, hoc d bài xut hơn, hoc có th c tính. Ví dụ: chuyn hóa
paracetamol thành chất N-acetyl-benzoquinonimin có c tính.
- Phn ứng chuyn hóa thuc ược chia làm hai pha:
+ Pha I (pha giáng hóa): gm các phn ứng oxyd hóa, khử, thy phân.
+ Pha II (pha liên hợp): gm các phản ứng ln kết giữa thuc hoặc sản phm
chuyn hóa ca thuc với một số chất nội sinh (acid glucuronic, glycin, glutathion, sulfat...).
- Gan là cơ quan chính cho chuyn hóa thuc. Rt nhiu thuc ược chuyn hóa
tại gan nh enzym chuyn hóa. Cần lưu ý các thuốc qua gan ln u trước khi vào hệ tun
hoàn có b chuyn hóa hay không.
- Khi suy giảm chức năng gan, chuyển hóa ca thuốc bị suy giảm. Điều này có
thể dẫn ến tăng nng thuc trongu. Do ó, phải iu chỉnh liu các thuc chuyn hóa qua
gan.
3.1. Cm ứng enzym
Cảm ứng enzym hiện tượng tăng cường mức enzym chuyn hóa thuc dưới nh hưởng
ca một chất o ó. Cht gây tăng cường mức enzym ược gi chất y cảm ứng enzym.
Trong nhóm ny gm các enzym: cytocrom P450 (viết tắt CYP450 hoặc
Cyt P
450
), glucuronyl transferase, glutation-S-transferase, epoxid hydrolase.
- Phn lớn các trường hợp, sau khi chuyển hóa thuc bị giảm hay mất tác dng, nên
trong trường hợp ny cm ứng enzym làm giảm hay mất tác dụng ca thuốc.
- Đối với một s thuc, chsau khi chuyn hóa mới có tác dng hoc tăng cnh thì
cm ứng enzym làm tăng tác dụng hoc tăng cnh ca thuc.
- Một s thuc sau khi dùng nhc i nhc li s gây cm ứng enzym chuyn hóa của
chính nó. Đó hin tượng quen thucdo cm ứng enzym.
- Cho ến nay người ta ã m thấy trên 200 chất y cm ứng enzym, trong ó
phenobarbital chất gây cm ứng rất mạnh, nh ởng ến chuyn hóa ca nhiều thuc.
Bảng 2.1. Một số cht gây cm ứng enzym
Cht gây cm ứng enzym
Cht b tăng chuyển hóa
lO M oARcPSD| 48197999
5
Phenobarbital
Diphenhydramin, Warfarin, Dicoumarol, cortisol,
griseofulvin, Rifampicin, Clopromazin...
Phenylbutazon
Warfarin, Dicoumarol, cortisol
Rifampicin
Thuc tránh thai (ung)
Diazepam
Bilirubin, Pentobarbital
Barbital
Dicoumarol
Griseofulvin
Warfarin
3.2. Ức chế enzym
Chất y ức chế enzym làm giảm quá trình chuyển hóa thuc dẫn ến tăng tác dng hoặc
tăng cnh thuc.
c chế enzym ch yếu là do giảm quá tnh tng hợp enzym gan hoc tăng phân hy
enzym, hoc do tranh chp v trí ln kết của enzym làm mất hoạt tính enzym. Bảng 2.2.
Một số cht gây ức chế enzym
Cht gây ức chế enzym
Cht b gim chuyn hóa
Cimetidin
Diazepam, Thuc chống ông u (ung), phenytoin,
theophylin...
Metronidazol
Thuc chống ông u (uống)
Cloramphenicol
Phenytoin, Thuc chống ông u (uống)
Isoniazid
Phenytoin
- Ngoài ra, còn các yếu t nh hưởng ến schuyn hóa thuc n: di
truyn, sinh (tuổic, giới tính), bnh lý (suy gan), ường cho thuc.
- Thuc bị chuyển hóa coi như thuc ã thải trnng còntrong cơ th.
4. Thi trthuc
- Là quá trình thuc ược loại ra khi cơ th.
- Thận là cơ quan thi trừ chính của cơ th. Hầu hết thuc thi trqua
thận. Một vài thuc thi trừ qua gan rut, da, tuyến mồ hôi, nước bt hoc phi.
- Các cht chuyn hóa dạng thải trừ của thuốc nhưng còn trong cơ th.
- Các yếu t nh ởng ến thải trừ thuốc qua thn:
+ Chức năng thn: Giảm chức ng thận dn ến giảm thải thuc.
+ pH ớc tiu: Kiềm hóa nước tiu tăng thải trừ thuốc bản cht acid yếu, acid
hóa ớc tiểung thi trthuốc có bn chất kiềm yếu.
+ Thuc phi hợp: probenecid giảm thải trpenicilin.
lO MoARcPSD| 48197999
6
ỢC ĐỘNG HC
1. Đại cương
ợc ộng hc (Pharmacokinetics) (H): là khoa hc nghn cứu số phn của thuc
khi ược ưa vào cơ thể, diễn tả bằng an hc v tcvà mức của thuốc qua bn quá tnh:
hp thu thuc, phân bố thuc, chuyn hóa thuc, ào thải thuc.
Thuc mun có tác ộngan thân u phi ược hấp thu và tri qua quá trình tuần hòan
u ến v tc dụng. Tính cht H của thuốc thể hiện qua các thông s gi là thông s
H, ó :
- Sinh khả dng (F).
- Th tích phân bố (Vd).
- Hệ s thanh thải (Cl).
- Thời gian bán thi (t
1/2
).
2. Các thông s Dược ng hc cơ bản
2.1. Diện tích dưới ường cong, ký hiệu AUC (Area Under the Curve)
- Diện ch dưới ường cong biểu th tượng trưng cho lượng thuc vào ược vòng tun
hòan dạng còn hot tính sau một thời gian t.
- Cách tính AUC: Có nhiu cách tính AUC. Quy tc nh din ch hình thang tương i
ơn giản: chia diện ch ường cong tnh nhiều hình thang rồi tính diện tích các hình thnag
ó. AUC là tổng diện tích các hình thang.
C (mg/L)
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 12 T(h)
Đơn vnh AUC là: mg/L.h hoc g/mL.h
Ý nghĩa AUC: Tgiá trị diện tích dưới ường cong nồng - thời gian, có thể tính ươc
tr số sinh kh dng của thuc.
2.2. Sinh khả dụng (bioavailability)
- Sinh kh dng (SKD) ký hiu là F (fraction of the dose).
C (mg/L)
10 -
5 -
5
1
2 3 4
lO M oARcPSD| 48197999
7
- Sinh kh dng là tỉ lệ lượng thuc vào ược vòng tun hòan chung dng còn
hat tính so với liều ã dùng.
- Đối với thuc có clearance (Cl) không i thì sinh khả dng ược tính dựa vào
sonh AUC của ường hấp thu cn nghiên cứu; ví d ường ung (AUC
po
) với ường tm
nh mạch (AUC
IV
).
Lượng thuốc ược hấp thu AUC
po
AUC
po
F = = =
Liều sử dụng D
0
AUC
IV
- Dựa trên thực nghiệm có thể tính F theo AUC theo công thức sau:
AUC x Cl
F =
D
(D: liềung; Cl: ộ thanh lc)
- Đây là thông s ánh giá shp thu thuc, t biệt thuốc uống.
- Nếu thuc ưa qua ường tĩnh mạch thì F =1.
- Nếu thuc ưa ngòai ường TM thì F luôn luôn < 1 bỡi nhiu lý do : thuc ược
hp thu không hòan an, có th b chuyn hóa ở rut, gan...
2.2.1. Sinh khả dng tuyt i
Là t lệ giữa sinh kh dụng ca cùng một thuốc ưa qua ường uống (hoặc ường khác)
so với ưa qua ường nh mạch.
AUC ường uống (po)
F tuyt ối = (%)
AUC tiêm tĩnh mạch (IV)
Trong các tài liu ợc hc cho sn cũng như trong tính toán, g trcủa sinh kh dng
chính là giá tr của sinh kh dng tuyt i.
2.2.2. Sinh khả dụng tương ối
Là t l so sánh giửa 2 giá tr sinh kh dng của cùng một thuc nhưng khác nhau v
dng bào chế (viên nén, viên si, dung dịch uống) và cùng ưa qua ường uống.
AUC vn nén (tab) AUC thuc th
F tương ối =
hoc
(%)
AUC vn si, dung dịch ung AUC thuc chun
2.2.3. Các yếu tố nh hưởng SKD
- Tính cht lý hóa ca thuc.
- Tương c thuc: Giữa Thuốc - Thuốc, Thuốc - Thức ăn ung.
- Lứa tui: Tr em và người già có SKD khác người trưởng thành.
- Bnh lý: ri loạn hp thu.
- Chức ng gan: Suy chức năng gan làm giảm kh năng chuyn hóa
thuc ở vòng tuần hoàn u có thể làmng SKD các thuc chuyn hóa mạnh qua gan.
lO MoARcPSD| 48197999
8
2.2.4. Ý nghĩa ca SKD
- Sinh khả dụng tuyt i: tờng công bố với các thuc viên dùng theo ường
ung. Những loi thuc có F > 50% ược coi tt khi dùng theo ường uống. Nếu F >80%
thì có th coi kh năng hp thu của ường ung tương ương với ường tiêm và những loi
thuc nầy ch tiêm trong trường hợp không th ung ược.
- Sinh khả dụng tương i: ánh giá chế phẩm mới hay chế phm xin ăng ký
lưu hành với một chế phm có uy tín trên thị trường. Còn gọi là ánh g tương ương sinh
hc của các thuc.
2.2.5. ơng ương sinh hc: (bioequivalence)
Là ki nim cho biết hai thuc, cùng một dạng o chế chứa cùng một ợc cht
nhưng ược sn xuất ở hai nơi khác nhau, tạo ược mức áp ứng sinh hc như nhau.
Hai chế phm, cùng hot chất ca hai hãng khác nhau, ược gi tương ương sinh
hc theo FDA (Mỹ) òi hỏi:
- Tương ương bào chế.
- AUC giống nhau (không khác bit quá 20%) -
Cmax và Tmax giống nhau.
Hai chế phẩm tương ương sinh học s cho hiu qu iu tr tương ương, vì vậy, có thể
thay thế cho nhau trong iều trị.
Ví dụ: Thuốc gc (generic) như Diclofenac bào chế dạng thuc tác dng kéo i
cn thử tương ương sinh học so sánh với thuc bit ợc u tn (innovator) như Voltaren
ược ng làm thuc chun (reference product).
2.3. Thể ch phân b (Vd)
- Người ta thường ng th tích pn b Vd biu thị cho sphân phi thuc
trong cơ th.
Tng lượng thuc ưa vào cơ thể
V
d
= (lít/kg hoặc lít/70kg)
Nng thuc trong huyết tương
- Thể ch pn b Vd không biểu th một thể tích sinh lý thực, ó chỉ là một
tr số tưởng tượng nên còn gi thể tích phân b biểu kiến, biu th một thể tích cần phi
có tòan b lượng thuc ược ưa vào cơ th phân b nồng bng nồng trong huyết
tương.
- Gọi biểu kiến (g trị tưởng tượng) vì toàn b nước người 70kg = 42t,
nhưng Vd ca nhiu thuc quá lớn. Ví d: Vd ca Digoxin là 645 lít. Th tích ny gấp 9 lần
thể ch toàn cơ th ca một người nặng 70kg. Thực s Digoxin phân phi nhiều vào cơ
vân và mỡ, chỉ ở li huyết tương với lượng rất nh.
- Tr s Vd tờng ược tính sn có th áp dng cho bnh nhân không có bt
thường v sinh lý hay bệnh gan thn.
- Công thức tính Vd:
D
Vd =
Cp
lO M oARcPSD| 48197999
9
D: Tng lượng thuốc ã ưa vào cơ thể (g hoc mg).
Cp: Nồng thuc trong huyết tương (g/L hoc mg/ml).
Đơn vca Vd là L hoc L/Kg.
- Ý nghĩa ca Vd:
+ Tính lượng thuc ang có trong cơ th.
+ Dựa vào Vd chn thuc hoc phân b nhiu trong huyết tương ( trnhim
trùng huyết), hoc phân b nhiều ở mô ( ể tr nhiễm trùng xương).
+ T th tích phân bố cho trước, ta có th nh ược liều dùng của thuc cần ưa vào
t ược một nng Cp o ó.
VdxCp
D = F: Sinh kh dng ca thuc (%).
F
Ví dụ: Th tích phân b Vd ca Digoxin 7L/Kg. Tính liu Digoxin cn ưa vào theo
ường tĩnh mạch ạt ược nng iều trị trong u là 1mcg/ lít. Cách giải: F = 1 (vì tiêm
nh mạch) D = Vd x Cp
Vy: D = 7 L/Kg x 1 mcg/L = 7 mcg/Kg
2.4. H s thanh thải (Cl : Clearance)
H s thanh thi hay còn gi là thanh lọc hay ộ bài xut biểu th kh năng của một cơ
quan nào ó (thường gan và thn) lc sạch thuc ra khi huyết tương khi u tuần hòan
qua cơ quan ó.
Clearance: là th tích huyết tương (ml) chứa thuc ược một cơ quan (gan, thn) loi b
hoàn toàn (lc sch) thuc ó trong thời gian 1 phút. th tính thanh lọc theo biu thức
sau:
KD.
Cl = = K . Vd
Cp
K: hằng s thi tr= 0,693 / t
1/2
.
Cp: nồng thuc trong huyết tương.
D: liu ng.
Ví d: Cl cefalexin là 300ml/min, Cl propranolon là 840ml/min.
Đây không phi th tích huyết tương thực tế i qua gan thận trong 1 phút, có
nghĩa là sau 1 phút có 300ml huyết tương ược lọc sch cephalexin và có 840ml huyết tương
ược lc sch propranolol. Ý nghĩa ca clearance:
- Độ thanh thi cho phép tính tóan hiệu chỉnh liều trên bnh nhân suy chức ng thận.
Thận là cơ quan chính trong quá trình i xut thuc ra khi cơ thể. Khi chức ng thn b
suy giảm, thuc bị ứ li gây c choth, do ó phi iều chỉnh liu.
- mức liu iu tr, trị s clearance thường tỉ l nghịch với thời gian n thải, nghĩa
: + Khi thuc có clearance lớn thuc ược thải trừ nhanh ra khi cơ thể và t
½
sẽ ngn.
+ Khi thuc có clearance nh thuc ược thải trchậm ra khi cơ th và t
½
s dài.
2.5. Thời giann thải (haft-life: t
1/2
): nửa ời thi trừ, nửai sinh hc.
lO MoARcPSD| 48197999
10
2.5.1. Khái niệm
- thời gian cn thiết nng thuc trong huyết tương gim i một nửa (= Là thời gian
cn thiết một nửa lượng thuc bài xut ra khi cơ thể).
Ví d: Một thuc có thời gian bán thải là 8 giờ có nghĩa sau 8 giờ bmất 50% liu ng,
sau 16 gibmất 75% liều dùng, sau 24 gibị mất 87,5% liều dùng. Và như vy nghĩa
sau 24 giờ, lượng thuốc còn lại chbằng 12,5% liu ng.
- Quy tc 5 x t
1/2
: sau thời gian nầy, thuc s bo hòa các mô trong cơ thể. c nầy, lượng
thuc vào t chức và lượng thuốc thải trừ bng nhau và như vy nồng thuc ở trng thái
cân bằng (Css).
- Quy tc 7 x t
1/2
: là thời gian cần thiết thuc ược bài xut hoàn toàn ra khi cơ thể.
- Những thuc có t
1/2
dài s ược ưa ít ln trong ngày hơn thuc có t
1/2
ngắn.
2.5.2. Các yếu tố nh hưởng ến t
1/2
- Tương c thuc: c bit tương tác giai oạn thải trừ có thể kéo dài hay rút ngắn
t
1/2
của thuc.
- Lứa tui: các lứa tuổi ở hai cực tr nh và người già, do sự yếu kém hay suy giảm
chức ng thn cũng thay i t
1/2
.
- Chức ng gan thận: khi chức năng gan thn bị suy giảm thì t
1/2
kéo i, nghĩa
thuc bị tíchy lâu hơn trong cơ thể, có cơ ng c lớn hơn.
2.5.3. Ý nghĩa ca tr số t
1/2
- Giúp doán ược nng thuc trong u một thời im nào ó.
- Giúp xác ịnh khang cách giữa các liều dùng (hay nhịp ưa thuc vào cơ th).
- Giúp iu chỉnh liu dùng cho những người suy thận.
Bảng 3.1. S ln t
½
và lượng thuc còn lại trong cơ thể giúp doán nng
thuc trongth
S ln t
½
Lượng thuc còn lại trong cơ thể (%)
1
50
2
25
3
12,5
4
6,25
5
3,13
6
1,56
7
0,8
Bảng 3.2. Tr s t
½
giúp xác ng khoảng cách giữa các liu ng
Kháng sinh
T
½
Khong cách ưa thuc
Cefotaxim
1,1 giờ
Cứ mỗi 4-8 giờ
Ceftazidim
1,6 giờ
Cứ mỗi 8 gi
Ceftriaxon
7,3 giờ
Cứ mỗi 12- 24 gi
lO M oARcPSD| 48197999
11
TƯƠNG TÁC THUC
1. Tương c Thuc - Thuc
Tương tác thuc (TTT) hin tượng xy ra khi sdụng ng thời hai hay nhiu thuc,
thuc y làm thay i tác dng hoặc cnh ca thuc kia ưa ến hu quả có lợi hoặc bt lợi
i với cơ thể người ng thuc.
Trong lâm sàng, thầy thuc mun phi hợp thuc ể:
- m ng tác dụng iều tr.
- Giảm các tác dụng không mong mun.
- Giải c thuc.
Tương tác thuc ược phân bit: Tương tác Dược ng học và Tương tác Dược lực
hc.
1.1. Tương c Dược lực hc: Đây tương tác xy ra tại các thụ th (receptor) của thuốc,
có th tn cùng một receptor hoặc trên các receptor khác nhau, dẫn ến tăng hoc giảm tác
dng iu tr hoc cnh của thuc.
1.1.1. ơng c trên cùng receptor: tương c cạnh tranh
1.1.1.1. ơng c i kháng
Là tương tác xy ra giữa hai thucm giảm hoc mt tácng của thuc này i nghịch
với tác ng của thuốc kia.
Tờng ược sử dng gii c thuc. Ví dụ:
Naloxon giải c morphin.
1.1.1.2. ơng c hiệp lực
Là tương tác giữa hai thuc làm tăng tác dng.
Đây là tương tác thường ược khai thác nhiều nhm tăng tác dng iu trị. Ví d:
- Phi hợp Codein và Paracetamol. Paracetamol gim au bậc 1, khi phi
hợp với codein thành giảm au bậc 2.
- Phi hợp thuc chn beta với lợi tiểu thiazid trịng huyết áp.
- c dụng kìm khuẩn + Kìm khun Diệt khuẩn
(sulfamethoxazol + Trimethoprim Co-trimoxazol)
- Tác dụng diệt khun + Diệt khun Diệt khuẩn mạnh hơn
( Penicilin + Aminosid Trnhim khun nặng)
lO MoARcPSD| 48197999
12
1.1.2. ơng c trênc receptor khác nhau: tương tác chức phận
- Có cùng ích tác dụng: do ó làm tăng hiệu qu iu tr. Ví dụ: trong iều trị bệnh
cao huyết áp, phối hợp thuc giãn mạch, an thần và lợi tiểu; trong iu tr lao, phi hợp nhiu
kháng sinh (DOTS) tiêu dit vi khun các vtrí và các giai on pt trin khác nhau.
- Có ích tác dng i lp, y ra ược chức phn ối lập, ng iều tr nhiễm c.
Ví d:
+ Strychnin liu cao, kích thích tủy sng gây co cứng cơ, cura do ức chế dn truyn
tấm vn ng, làm mềm cơ.
+ Histamin tác ng trên receptor H
1
gây giãn mạch, tụt huyết áp, trong khi
noradrenalin tác ng lên receptor α
1
gây co mch, tăng huyết áp.
1.2. Tương tác Dược ng học: là các tương tácnh hưởng ln nhau thông qua các quá trình
hp thu, pn phi, chuyn hóa và thải trừ vì thế nó không mang tính ặc hiu.
1.2.1. ơng c giai on hp thu
- Nơi thuc ược hp thu nhiều nhất rut, vì nơi ây diện tích hp thu rất rộng,
cơ chế hấp thu tt, lượng u tưới rất nhiều thuc có th hp thu vào hệ tun hoàn chung.
- Tương c thuc giai on hp thu có th làm chm hay gim hp thu. Quan
trng nht là giảm hp thu làm giảm nng thuc trong u nên không t hiệu qu iu trị.
- Tương cgiai on hp thu do các nguyên nhân sau:
1.2.1.1. Do thay i pH ở d dày - rut
S hp thu thuc qua màng rut ch yếu theo cách khuếch tán thụ ng nên òi hi
thuc phi tan trong lipid và không ion hóa. S thay i pH ca thuốc dạ y-ruột do các
thuc ng kèm hay do thức ăn thức ung có th nh hường ến hp thu thuc khác.
Ví d: stăng pH do antacid hay do ranitidin làm giảm hấp thu enoxacin.
1.2.1.2. Do tạo phức khó hấp thu giữa các thuc phi hợp.
Ví d:
- Than hoạt cónh hp phụ nên ược dùng giải c các chất c ở ruột. Tuy nhn,
không thể tránh khi than hoạt hấp ph các thuốc ng ng thời.
- Thuc kháng acid (antacid) có chứa Al
3+
, Mg
2+
có thể hấp ph một s thuc
dùng chung. Vì vậy nên dùng các thuc cách antacid ti thiểu 2 giờ.
- Tetracyclin to phức chất khó hp thu với các ion kim loi hóa tr 2 và 3 như
:
Ca
2+,
Al
3+
, Fe
2+
, Fe
3+
, làm giảm tác dng kháng khuẩn ca tetracyclin. c ion nầy có trong
sn phm của sữa. Vì vy nên tránh ng các sản phm có sữa chung với tetracyclin.
- Cholestyramin làm ta mui mật, ngăn cn hấp thu lipid, dùng làm thuc h
cholesterol u.
- Do cản trcơ hc: Sucralfat, Smecta, Maalox (Al
3+
) tong bao niêm mạc
ường tu hóa, làm khó hp thu các thuc khác. Để tránh sto phức hoặc cn tr hp thu,
hai thuc nên ung cách nhau ít nhất 2 giờ.
1.2.1.3. Do thay i nhu ng ường tiêu hóa
- Hầu hết các thuc ược hấp thu chyếu phn trên ruột non. V mặt nguyên
tắc, một thuc ược ưa nhanh ra khi d dày s có lợi cho shp thu vì rut v trí hấp thu
lO M oARcPSD| 48197999
13
tối ưu với mọi loi thuc; nợc li, một loi thuc bị tống nhanh ra khi rut s bị giảm
hp thu.
- Các thuc tác ng tn h thần kinh thực vt (n: adrenalin, propranolol,
physostigmin, atropin...) th làm tăng hoặc giảm nhu ng ng tu hóa, vì vy, khi s
dng các thuc nầy cn lưu ý ến các thuc dùng phi hợp, ặc biệt là các thuc gii phóng
chm, thuc bao tan trong ruột, thuc tẩy nhun tràng.
- Với các thuc dùng theo ường tiêm bp, ới da:
+ Procain là thuc , khi trn với adrenalin thuc co mch tprocain s chậm
bhấp thu vào u do ó thời gian gây tê sẽ ược kéo dài.
+ Insulin trộn với protamin và km (protamin - zinc- insulin - PZI) sm kéo dài
thời gian hấp thu insulin vào u, kéo i tác dụng h ường huyết của insulin.
1.2.2. ơng c giai on phân bthuốc
- Các thuc ược vn chuyn trong u dưới dng ln kết với protein ca huyết
tương. Trong a s trường hợp, protein ln kết với thuc chủ yếu là albumin, nhưng có một
s trường hợp globulin.
- Thuc liên kết protein không có tác dụng ợc lý. Chcó thuc dng tdo
mới cóc dụng dược lý.
- Ln kết „Thuc-Protein‟ huyết tương ược xem như kho dtrthuc sẽ phóng
thích thuc tdo khi cn, hoặc khi liên kết bcắt thì dạng thuc tự do vào tun hoàn.
- Các thuc có ái lực cao với protein sy thuc có ái lực yếu ra khi protein
huyết tương làm cho dng t do của thuc by tăng, dn ếnng tác dng dược lý. Sẽ nguy
hiểm nếu thuc bẩy có phạm vi iu trhẹp và thường tồn tidạng liên kết cao >
80%.
- Chú ý các tương tác ca các thuốc có phạm vi iều trị hp và t l ln kết
protein cao, ví d:
+ Thuc chng ông u loi kng vitamin K: warfarin, dicoumarol.
+ Thuc hường huyết: tolbutamid (96%), clopropamid.
+ Thuc tr ộng kinh: phenytoin (90%).
Các thuc ẩy ược 3 loi thuc trên mạnh nht Miconazol và c NSAID, có th
gây nhim c.
1.2.3. ơng c giai on chuyển hóa
- Phn lớn thuc ược thải trchính trong cơ thể bng schuyn hóa thuc. Sự
chuyn hóa chủ yếu xy ra ở gan.
- Hệ thng enzym chuyn hóa thuc gan có tên cytocrom P450 (viết tắt:
CYP450). Tương tác thucgiai oạn chuyn hóa thường là gây cảm ứng hocc chế enzym
gan y.
- Các thuc gây cảm ứng enzym: các thuc làm tăng hoạt nh CYP450 tức
làm tăng quá trình chuyn hóa thuc dẫn ến làm gim hot nh ca thuc dùng ng thời.
Ví d: Thuc phenylbutazon là thuc y cảm ứng enzym sm giảm hoạt tính các thuc
dùng chung như: digoxin, phenytoin, propranolol... (Xem thêm bảng 2.1.).
lO MoARcPSD| 48197999
14
- Các thuc ức chế enzym: là các thuc làm giảm hoạt tính CYP450 tức làm
giảm quá trình chuyn hóa thuc dn ếnm ng hot tính của thuc ng ng thời. Ví d:
Cimetidin, Ketoconazol ức chế enzym s làm tăng tác dng của thuc dùng chung
diazepam, terfenadin. Amiodaron làm tăng hot nh ca warfarin lên 50 100% nguy
hiểm nh mạng, bt buc phi giảm liu (Xem thêm bng 2.1.).
Bảng 4.1. Một số thuc cm ứng và ức chế enzym gan
Cảm ứng (ch
thích)
c chế (kìm hãm)
Phenobarbital
Alopurinol
Phenytoin
Erythromycin, Clarithromycin
Carbamazepin
Dicoumarol
Spironolacton
Cimetidin
Griseofulvin
Isoniazid
Rifampicin
Amiodaron
Rượu (dùng lâu)
Ketonazol, Fluconazol
Thuc lá
Ciprofloxacin
Metronidazol, Rượu (mới ng)
Các thuc cần lưu ý khi kết hợp với các chất trong bảng tn là: Các hormon
(thyroid, corticoid, estrogen...), theophylin, thuc chng ng kinh, thuc chống ông máu
dng ung, thuc h ường huyết, thuc tim mạch.
1.2.4. ơng c giai on ào thải
Hầu hết thuc ược ào thải qua thn, vì vậy tương tác thuc ở ây có thể làm thuc b tích lũy
nhiu trong cơ th hay i tiết nhanh khỏi cơ thể. Ví dụ:
- Probenecid tương tranh trong si tiết với Penicilin làm kéo i thời gian
tác dng ca penicilin.
- Natri bicarbonat (NaHCO
3
) là thuc kháng acid y kiềm hóa nước tiu làm
giảm sào thải các thuc alcaloid (Quinidin, Theophylin...) dn ến nguy cơ q liều.
- Vitamin C liu caom acid hóa nước tiểu làm tăng thi trcác thuốc alcaloid
dn ến giảm c dng.
Thải tr(elimination) thuc gồm 2 q trình là: chuyn hóa thuốc gan ( ã nói
phần tn ) và bài xut (excretion) thuc qua thận. Nếu thuc i xut qua thận dng còn
hot tính thì stăng/giảm bài xut snh ởng ến tác dụng ca thuc.
2. Tương tác giữa thuc thức ăn: Thường hay gặp là thức ăn làm thay i dược ng học
ca thuc.
2.1. Thức ăn làm thay i hấp thu thuc
S hp thu ph thuc vào thời gian rng ca d dày. Dạ y không phi nơi
chức năng hp thu ca b y tu hóa. Tuy nhiên, do pH rt acid (khi ói, pH # 1; khi no
pH 3) cho nên cn lưu ý:
- Uống thuc lúc ói, thuc chỉ giữ li trong ddày khoảng 10 - 30 pt.
- Uống thuc lúc no, thuc bgiữ li trong dạ dày khong 1 - 4 giờ, do ó:
lO M oARcPSD| 48197999
15
+ c thuc kém bn trong i trường acid (ampicilin, erythromycin) nếu bị giữ
lâu ở dy s bphá hu nhiều.
+ Vn bao tan trong rut sẽ b v(cn ung trước bữa ăn 0,5 - 1h hoc sau bữa ăn
1 - 2 giờ).
+ Những thuc d kích ứng ường tiêu hóa, n uống vào lúc no.
Shp thu còn ph thuc vào dng o chế: aspirin viên nén ung sau khi ăn s giảm
hp thu 50%, trong khi viên sủi bt lại ược hấp thu hoàn toàn.
Cn phân biệt thuc làm chm hấp thu và giảm hấp thu như sau:
+ Một thuc b thức ăn làm giảm hấp thu tức tổng lượng thuốc vào u nếu ung
cùng với bữa ăn s gim so với nếu ung xa bữa ăn. Trường hợp này nên ung thuc xa bữa
ăn (trước bữa ăn 1 giờ hoc sau bữa ăn 2 giờ). Ví d: Một s thuc bphân hy mất hoạt
nh nếu ở lâu trong i trường acid d dày n: Ampicilin, Erythromycin,
Lincomycin... bị gim sinh kh dụng.
+ Một thuc bị thức ăn m chm hp thu có nghĩa thời gian thuc t nồng
tối a trong u nếu uống khi ăn (hay ngay sau ăn) s chm hơn nếu ung xa bữa ăn (lúc
bng rng), nhưng tổng lượng thuc vào u không i. Trường hợp nầy có th ung thuốc
sau khi ăn tránh tác dng ph do kích ứng ường tiêu hóa (nếu có).
+ Lợi dng thức ăn cn trở sdi chuyn ca thuc trong ng ruột, các thuốc giải
phóng chm, các thuc tác dng ti ch trong lòng rut, ung 1-2giờ sau bữa ăn tốt nhất.
- Thuc không bảnh hưởng bởi thức ăn có th ung lúc o cũng ược, nhưng
nên uống vào bữa ăn hay ngay sau khi ăn tránh kích ứng d dày.
- Thuc ược thức ăn làm tăng hấp thu nên ung vào bữa ăn hay ngay sau khi
ăn ng SKD.
- Thức ăn kích thích stiết mật, iều y s có lợi với các thuc tan nhiu trong
mỡ như griseofulvin, vitamin A,D,E,K.
- Thức ăn hot hóa hệ thống men vận chuyn các chất qua thành ruột, nhvậy
shấp thu các thuốc bản chất dinh dưỡng như vitamin, glucose, acid amin, các mui
khoáng... s d dàng hơn.
- Hợp phn thức ăn: giàu cht béo, quá nhiều ường, q mặn hoặc quá chua u
cn trở sdi chuyn ca khi thức ăn từ d dày xung rut. Điều y nh ởng ến thuc
kém bn trong i trường acid ca d dày và làm chậm sdi chuyn ca thuc ến v trí
hp thu ti ưu là ruột non.
2.2. Thức ăn làm thay i chuyển hóa và thi trthuc
Thức ăn có thể nh hưởng ến enzym chuyn hóa thuốc ca gan, ảnh hưởng ến pH
ca nước tiểu, và qua ó nh hưởng ến chuyn hóa và bài xut thuc. Tuy nhn ảnh hưởng
không lớn.
3. Tương c Thuc - Đ ung
3.1. Nước
- ớc ung (dung i) thích hợp nht cho mi loi thuc vì không xy ra
tương k khi hòa tan thuc.
lO MoARcPSD| 48197999
16
- ớc là phương tin dn thuc (dạng vn) vào ddày - ruột, làm tăng tan
và hòa tan hot chất, giúp hấp thu dễ ng. Vì vậy cn ung ớc (100 - 200 mL cho
mỗi lần ung thuc)tránh ng viên thuc ti thực quản, có th gây kích ứng, loét.
- Đặc biệt cn chú ý:
+ Uống nhiều nước trong quá tnh dùng thuc (1,5 – 2L/ ny) làm tăng tác dng
ca thuc (các loi thuc ty), làm tăng thải trvà làm tan các dn xut chuyn hóa của
thuc (sulfamid, cyclophosphamid).
+ Uống ít ớc hơn bình thường duy trì nồng thuc cao trong rut khi ung
thuc ty sán, tẩy giun (niclosamid, mebendazol).
+ Tránh dùng ớc qu, nước khoáng base hoc các loại nước ngt óng hp có gas
vì các loại ớc này có thm hỏng thuc hoc gây hấp thu quá nhanh.
3.2. Sữa
Sữa chứa calci caseinat. Nhiều thuc to phức với calci ca sữa s không ược hấp
thu (tetracyclin, lincomycin, mui Fe...).
Những thuốc d tan trong lipid s tan trong lipid của sữa chm ược hp thu.
Protein của sữa cũng gắn thuốc, làm cn trở hấp thu.
Sữa có pH khá cao nên làm gim sự kích ứng ddày ca các thuc acid.
3.3. Cà phê, chè
- Hoạt cht cafein trong cà phê, nước chè làm tăng tác dụng ca thuc h sốt
giảm au aspirin, paracetamol; nhưng li làm tăng tác dụng phnhư nhức ầu, tăng nhịp tim,
tăng huyết áp ở những bnh nhân ang dùng thuc loi MAOI.
- Tanin trong chè gây ta các thuc có Fe hoc alcaloid
- Cafein cũng y tủa aminazin, haloperidol, làm gim hấp thu; nhưng lại làm
tăng hòa tan ergotamin, m dễ hp thu.
3.4. Rượu ethylic
Rượu (Alcol) có rất nhiu nh hưởng ến thn kinh trung ương, hệ tim mạch, shp
thu ca ường tiêu hóa. Người nghin rượu còn bgiảm protein huyết tương, suy giảm chức
năng gan, nhưng lại y cm ứng enzym chuyn hóa thuc ca gan, vì thế rượu có tương
tác với rt nhiều thuc và các tương tác y u bt lợi. Do ó khi ã dùng thuc thì không
ung rượu.
Với người nghin rượu cn phải ng thuc, thy thuc cn kiểm tra chức năng
gan, tình trạng tâm thn... chn thuc và ng liu lượng thích hợp, trong thời gian dùng
thuc cũng phải ngừng ung rượu. Một số tương tác thuc và rượu:
- Alcol + NSAID như Salicylat, Aspirin: Tăng tác dng ph ường tiêu hóa
như vm loét, chy u. Nếu + Paracetamol nguy cơ vm gan.
- Alcol + Thuc kháng Histamin H
2
như Cimetidin: Cimetidin tác dụng kìm
hãm men ở microsom gan, làm chậm quá trình chuyn hóa alcol tăng alcol máu nhức
u, bun nôn...
- Alcol + Thuc giãn mạch, chống ng huyết áp: Doc dụng giãn mạch ngoi
vi ca rượu, nếu + thuc giãn mạch hay + thuc chống tăng huyết áp, tt huyết áp. Ví
d:
Alcol + Nitroglycerin chóng mặt, ngất xỉu vì alcolng làm giản mạch.
lO M oARcPSD| 48197999
17
- Alcol + Isoniazid tăng viêm gan.
4. Thi im ung thuc
Việc chn thời iểm ung thuc hợp t ược nng cao trongu, t ược hiu qu
mong mun và giảm ược tác dng ph là rt cn thiết. Nên nhrng:
- Uống thuc vào lúc ói, thuc chỉ b gili ở d dày 10 - 30 phút.
- Uống lúc no (sau ăn), thuc bị giữ li 1 - 4 giờ.
Như vy, tùy theo nh cht ca thuc, mục ích của iều trị, có một s gợi ý chọn
thời iểm ung thuc như sau:
4.1. Thuc nên uống vào lúc ói (trước bữa ăn 1/2 - 1 giờ)
- Thuc bc ddày chữa loét trước khi thức ăn có mặt, như sucralfat.
- Các thuc không nên giữ lại lâu trong dạ y như: các thuc kém bn
vững trong i trường acid (ampicilin, erythromycin), các loi vn bao tan trong
ruột hoc các thuc giải phóng ch m.
4.2. Thuc nên ung vào lúc no (trong hoặc ngay sau bữa ăn)
- Thuc kích thích bài tiết dch v (rượu khai v), các enzym tiêu hóa
(pancreatin) chng ái tháo ường loi ức chế gluconidase nên ung trước bữa ăn 10 - 15 phút.
- Thuc kích thích d y, d y vm loét ường tiêu hóa: các thuc chng
viêm phi steroid, mui kali, quinin.
- Những thuc ược thức ăn làm tăng hp thu, hoc do thức ăn làm chậm di
chuyn thuc nên kéo dài thời gian hp thu: các vitamin, các vn nang amoxicilin,
cephalexin, các viên nén digoxin, sulfamid.
- Những thuc ược hấp thu quá nhanh lúc ói, d gây c dụng phụ: levodopa,
thuc kháng histamin H
1
.
4.3. Thuc ít bịnh hưởng bi thức ăn, uống lúc nào cũng ược: Prednisolon,
theophylin, augmentin, digoxin.
4.4. Thuc nên ung vào bui sáng, ban ngày
- Các thuc kích thích thn kinh trung ương, c thuc lợi niu tránh nh
hưởng ến giấc ng.
- Các corticoid: thường uống 1 liều vào 8 giờ sáng duy t ược nng n ịnh
trong u.
4.5. Thuc nên ung vào bui ti, trước khi i ngủ.
- Các thuc an thn, thuốc ng.
- Các thuc kháng acid, chống loét dy. Dịch vacid thường tiết nhiu vào
ban êm, cho nên ngoài việc dùng thuc theo bữa ăn, các thuc kháng acid ng chữa loét
d dày nên ược uống một liều vào trước khi i ng.
Cn nhrng không nên nằm ngay sau khi ung thuc, cần ngi 15 - 20 pt và
ung nước (100 - 200 mL ớc) thuc xung ược dạ dày.
ợc thời khc (chronopharmacology) ã cho thy có nhiều thuốc có hiu lực hoc
c tính thay i theo nhp ngà y êm. Tuy nhn, trong iều trị, việc cho thuc còn tu thuc
vào thời gian xut hin triu chứng.
lO MoARcPSD| 48197999
18
5. Ý nghĩa của tương tác thuc
Trong lâm sàng, hiểu ược tương tác thuc, thầy thuc dùng thuc phối hợp vi mục
ích:
- m ng tác dụng ca thuc chính (hiệp ng tăng mức).
- m gim tác dng không mong mun của thuc iu tr.
- Giải c (thuc i kháng, thuc làm tăng thải trừ, giảm hp thu, trung hòa...).
- m gim squen thuc và kháng thuốc.
Tuy nhn, nếu không hiểuc dng phi hợp, thầy thuc có th làm giảm tác dụng
iều trhoc tăng tác dng c ca thuốc. Trong các sách hướng dẫn dùng thuc, thường có
mục tương tác ca từng thuc.
| 1/19

Preview text:

lO M oARcPSD| 48197999
CHUYÊN ĐỀ VỀ DƯỢC LÝ
SỰ HẤP THU - PHÂN BỐ - CHUYỂN HÓA - THẢI TRỪ THUỐC
1. Hấp thu thuốc: Hấp thu thuốc là phương thức hoặc toàn bộ các hiện tượng giúp một số
thuốc từ bên ngoài hay từ một vùng nào ó của cơ thể vào trong hệ tuần hoàn. Thuốc phải
vượt qua các màng sinh học của các tổ chức khác nhau trong cơ thể theo các phương thức vận chuyển khác nhau.
1.1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh học
1.1.1. Cấu tạo màng tế bào

Có nhiều loại màng tế bào khác nhau, nhưng chúng ều có những thuộc tính và chức năng giống nhau.
Màng tế bào rất mỏng (7,5 - 10nm), có tính àn hồi và có tính thấm chọn lọc, thành phần cơ
bản là protein và lipid. Màng ược cấu tạo gồm 3 lớp: hai lớp ngoài các phân tử protein và
một số enzym, ặc biệt là enzym phosphatase; lớp giữa gồm các phân tử phospholipid.
Chính bản chất lipid của màng ã cản trở sự khuếch tán qua màng của các chất tan trong
nước như glucose, các ion... Ngược lại các chất tan trong lipid dễ dàng chuyển qua màng.
Do cấu trúc protein, màng ã tạo thành các kênh (canal) chứa ầy nước xuyên qua màng, qua
ó, các chất tan trong nước có phân tử nhỏ dễ dàng khuếch tán qua màng.
1.1.2. Sự khuếch tán thuốc
- Khuếch tán thụ ộng (passive diffusion)
Khuếch tán thụ ộng còn gọi là khuếch tán ơn thuần hoặc là sự thấm là quá trình thuốc
khuếch tán từ nơi có nồng ộ cao ến nơi có nồng ộ thấp. Mức ộ và tốc ộ khuếch tán tỷ lệ
thuận với sự chênh lệch về nồng ộ thuốc giữa hai bên màng, diện tích bề mặt của màng, hệ
số khuếch tán của thuốc và tỷ lệ nghịch với bề dày của màng. lO M oARcPSD| 48197999 1
- Khuếch tán thuận lợi (facilitated diffusion)
Là quá trình khuếch tán có sự tham gia của chất vận chuyển hay còn gọi là chất mang
(carrier). Giống như khuếch tán ơn thuần, ộng lực của khuếch tán thuận lợi là sự chênh lệch
nồng ộ thuốc giữa hai bên màng. Thuốc ược gắn với một protein ặc hiệu (chất mang) và
chuyển từ nơi có nồng ộ cao ến nơi có nồng ộ thấp qua các ống chứa nước của màng.
Chất mang có tính ặc hiệu nên chỉ gắn với một số thuốc nhất ịnh và sẽ ạt trạng thái
cân bằng khi chất mang không còn các vị trí liên kết tự do.
1.1.3. Vận chuyển tích cực (active transport)
Vận chuyển tích cực là loại vận chuyển ặc biệt, thuốc ược chuyển qua màng nhờ có chất
mang. Vận chuyển tích cực có một số ặc iểm sau: -
Do có chất mang nên có thể vận chuyển ngược với bậc thang nồng ộ -
Đòi hỏi phải có năng lượng cung cấp (chuyển ATP thành ADP) - Vận chuyển có tính chọn lọc. -
Có sự cạnh tranh giữa những chất có cấu trúc hóa học tương tự. -
Bị ức chế không cạnh tranh bỡi những chất ộc chuyển hóa do làm hao kiệt năng lượng.
Một số thuốc như acid amin, glycosid tim ược vận chuyển theo cơ chế nầy.
1.1.4. Lọc
Các chất hòa tan trong nước, có phân tử lượng thấp (100 - 600 dalton) có thể chuyển qua
màng cùng với nước một cách dễ dàng nhờ các ống chứa ầy nước xuyên qua màng.
Động lực của sự vận chuyển nầy là do chênh lệch áp lực thủy tĩnh hoặc áp suất thẩm thấu
giữa hai bên màng. Sự vận chuyển các thuốc theo cơ chế nầy gọi là lọc.
Ngoài sự phụ thuộc vào mức ộ chênh lệch áp lực thủy tĩnh hoặc áp suất thẩm thấu
giữa hai bên màng, mức ộ và tốc ộ lọc còn phụ thuộc vào ường kính và số lượng của ống dẫn nước trên màng.
Có sự khác nhau về ường kính và số lượng ống dẫn nước giữa các loại màng. Thí dụ:
hệ số lọc ở màng mao mạch tiểu cầu thận lớn gấp hàng trăm lần so với màng mao mạch ở bắp thịt…
Ngoài những cơ chế vận chuyển ã nêu trên, thuốc cũng ược vận chuyển qua màng
theo cơ chế ẩm bào, thực bào.
1.2. Các ường ưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc: Tùy theo mục ích iều trị, trạng
thái bệnh lý và dạng bào chế của thuốc, người ta lựa chọn ường ưa thuốc vào cơ thể cho phù
hợp ể ạt hiệu quả iều trị cao. Có hai ường chính ưa thuốc vào cơ thể là: ường tiêu hóa và ường ngoài tiêu hóa.
1.2.1. Hấp thu qua niêm mạc miệng
Các thuốc bào chế dưới dạng viên ngậm, ặt dưới lưỡi, có tính chất ưa lipid và không bị ion
hóa sẽ nhanh chóng ược hấp thu vào cơ thể theo cơ chế khuếch tán ơn thuần.
Niêm mạc miệng, ặc biệt là vùng dưới lưỡi có hệ mao mạch phong phú nằm ngay dưới lớp
màng áy của tế bào biểu mô nên thuốc ược hấp thu nhanh, vào thẳng hệ tuần hoàn chung
không qua gan, nên tránh ược nguy cơ bị phá hủy bỡi dịch tiêu hóa và chuyển hóa bước một ở gan.
Trong thực tế lâm sàng, một số thuốc thường ặt dưới lưỡi là: lO M oARcPSD| 48197999 2 -
Thuốc chống cơn au thắt ngực: nitroglycerin, isosorbid dinitrat - Thuốc
hạ huyết áp: nifedipin (biệt dược: Adalat). -
Thuốc chống co thắt phế quản: isoprenalin. - Một số hormon.
1.2.2. Hấp thu qua niêm mạc dạ dày: Niêm mạc dạ dày chủ yếu là niêm mạc tiết, không có
nhung mao, khe hở giữa các tế bào biểu mô rất hẹp, hệ thống mao mạch ít nên rất ít thuốc hấp thu qua dạ dày.
1.2.3. Hấp thu qua niêm mạc ruột non: Niêm mạc ruột non là nơi hấp thu tốt nhất ở ường
tiêu hóa, vì một số ặc iểm sau: -
Diện tích tiếp xúc lớn. Tế bào có nhiều nhung mao, vi nhung mao. -
Hệ thống mao mạch phong phú. -
Giải pH từ acid nhẹ ến kiềm nhẹ thích hợp cho việc hấp thu. -
Ở ruột non có các dịch tiêu hóa như dịch tụy (chứa các enzym amylase, lipase,
esterase, chymotrypsin...), dịch ruột (chứa natri bicarbonat, mucin, lipase, invertase...), dịch
mật (chứa acid mật, muối mật có tác dụng nhũ hóa lipid tăng hấp thu). -
Ở niêm mạc ruột non có nhiều chất mang (carrier) nên ngoài cơ chế khuếch
tán ơn thuần, ẩm bào, thực bào thì ở ây còn hấp thu theo cơ chế khuếch tán thuận lợi và vận chuyển tích cực.
1.2.4. Hấp thu qua niêm mạc ruột già
Sự hấp thu thuốc ở niêm mạc ruột già kém hơn nhiều so với ruột non vì diện tích tiếp xúc
nhỏ hơn, trên niêm mạc lại không có nhung mao và vi nhung mao, ít enzym tiêu hóa. Chức
năng chủ yếu của niêm mạc ruột già là hấp thu nước, Na+, Cl-, K+ và một số chất khoáng.
Ngoài ra một số chất tan trong lipid cũng ược hấp thu ở ây.
Đặc biệt ở phần cuối ruột già (trực tràng) có khả năng hấp thu thuốc tốt hơn vì có hệ tĩnh
mạch phong phú. Tĩnh mạch trực tràng dưới và giữa ổ máu về tim, không qua gan nên tránh
ược chuyển hóa bước một ở gan. Cần lưu ý ở trực tràng do chứa lượng dịch ít, nồng ộ thuốc
ậm ặt nên thuốc ược hấp thu nhanh với lượng áng kể, do ó trong một số trường hợp mạnh hơn ường uống.
1.2.5. Hấp thu qua ường tiêm
Có nhiều ường tiêm khác nhau nhưng thông dụng nhất là ường tiêm dưới da, tiêm bắp thịt,
tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm truyền. -
Khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp thịt thuốc hấp thu nhanh hơn và hoàn toàn hơn ường
uống, ít rủi ro hơn ường tiêm tĩnh mạch. -
Tiêm tĩnh mạch là ưa thuốc thẳng vào mạch máu nên thuốc hấp thu hoàn toàn, thời
gian tiềm tàng rất ngắn. Dùng ường tiêm tĩnh mạch trong trường hợp cần can thiệp nhanh,
khi thuốc không tiêm ược ở bắp vì hoại tử như CaCl2, Ouabain...
Cần chú ý không tiêm tĩnh mạch các hỗn dịch, các dung dịch dầu, các chất gây kết tủa
protein huyết tương, các chất không ồng tan với máu (vì có thể gây tắc mạch), các chất gây tan máu, ộc với tim.
Tốc ộ tiêm cũng không ược quá nhanh vì khi tiêm nhanh sẽ tạo ra một nồng ộ cao ột ngột
dễ gây trụy tim, hạ huyết áp, thậm chí có thể tử vong. lO M oARcPSD| 48197999 3
1.2.6. Hấp thu qua ường hô hấp
Các phế nang các ống dẫn khí ở phổi có có mạng mao mạch phong phú. Đặc biệt bề
mặt tiếp xúc của các phế nang rất lớn, thuận lợi cho việc trao ổi khí và hấp thu thuốc.
Phổi là nơi hấp thu thích hợp nhất các loại thuốc mê thể khí, thuốc lỏng bay hơi. Các
chất rắn cũng ược dùng qua ường hô hấp ể iều trị viêm nhiễm ường hô hấp và trị hen; tốc ộ
hấp thu các thuốc thể rắn tùy thuộc kích thước các tiểu phân.
1.2.7. Hấp thu qua da
Thông thường dùng thuốc bôi ngoài da là ể có tác dụng tại chỗ. Da nguyên vẹn (không bị
tổ thương) hấp thu kém hơn nhiều so với niêm mạc. Lớp biểu bì sừng hóa là „hàng rào‟ hạn
chế sự hấp thu thuốc ở da.
Khi da bị tổn thương, mất „hàng rào‟ bảo vệ, khả năng hấp thu của da tăng lên rất nhiều,
có thể gây ngộ ộc nhất là khi tổn thương ở diện rộng. Đối với trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, lớp tế
bào sừng chưa phát triển nên da có khả năng hấp thu thuốc tốt hơn, do ó cần thận trọng khi
dùng thuốc ngoài da cho trẻ (các thuốc có chứa corticoid mạnh).
Ngoài việc dùng thuốc bôi trên da ể có tác dụng tại chỗ, người ta ã dùng thuốc trên da với
tác dụng toàn thân dưới dạng miếng dán. Phương pháp nầy thường dùng cho những thuốc
có hiệu lực mạnh, liều thấp, t1/2 ngằn và bị chuyển hóa bước một cao như: nitroglycerin, propranolol...
Dùng thuốc hấp thu qua da dưới dạng miếng dán có ưu iểm là nó có thể duy trì ược nồng ộ
thuốc ở huyết tương ổn ịnh trong một thời gian dài. Tuy nhiên có nhược iểm là có thể gây
dị ứng hay kích ứng tại chỗ.
1.2.8. Hấp thu qua các ường khác: Các ường khác gồm: gây tê tủy sống, tiêm vào màng
khớp, nhỏ mũi, nhỏ mắt.
2. Phan bố thuốc: Sau khi hấp thu vào máu, thuốc sẽ phân bố i khắp các cơ quan. -
Thuốc phải ạt nồng ộ cao tại cơ quan ích thì mới có tác dụng. Lưu ý một số
cơ quan ích rất khó xâm nhập như: Dịch não tủy, mắt, xương. Ví dụ: Thuốc kháng sinh trị
viêm màng não phải thấm qua ược màng não và ạt nồng ộ bằng hoặc lớn hơn nồng ộ MIC
mới diệt ược vi khuẩn viêm màng não. (MIC là nồng ộ tối thiểu có hiệu lực iều trị của kháng sinh). -
Cần chú ý các thuốc có khả năng phân bố vào rau thai và sữa mẹ ể tính ến tác
dụng của thuốc có thể có trên bào thai hay ứa trẻ còn bú. -
Có 3 cách phân bố thuốc:
+ Chỉ ở trong huyết tương.
+ Trong huyết tương và gian bào.
+ Trong huyết tương, gian bào và bên trong tế bào. -
Trong máu thuốc tồn tại ở 2 trạng thái: dạng liên kết với protein và dạng tự
do. Albumin là protein liên kết với thuốc là chủ yếu. Trên lý thuyết, thuốc gắn kết với protein
thì không có tác dụng (vì phân tử lớn không i qua ược thành mao mạch ến các tổ chức), chỉ
có phần thuốc ở dạng tự do mới cho tác dụng. Vì vậy, người ta quan tâm ến tỉ lệ gắn thuốc vào protein huyết tương.
+ Thuốc gắn mạnh (> 75% ).
+ Thuốc gắn trung bình (> 35%, < 75% ). lO M oARcPSD| 48197999 4
+ Thuốc gắn yếu (< 35%). -
Sự phân bố thuốc vào não và dịch não tủy: Bình thường ở người trưởng thành
thuốc khó thấm qua mao mạch ể vào não hoặc dịch não tủy vì chúng ược bảo vệ bởi “hàng
rào máu - não” hoặc “hàng rào máu - dịch não tủy”. Nhưng khi tổ chức thần kinh trung ương
bị viêm, “hàng rào máu bảo vệ” bị tổn thương, một số thuốc (kháng sinh...) vào não dễ dàng
hơn. Còn ở trẻ sơ sinh, hàm lượng myelin ở các tổ chức thần kinh còn thấp nên thuốc dễ
dàng xâm nhập vào não hơn. -
Sự phân bố thuốc qua nhau thai: Thuốc cũng như các chất dinh dưỡng từ máu
mẹ vào máu thai nhi phải qua “hàng rào nhau thai”. “Hàng rào nhau thai” có diện tích lớn,
lưu lượng máu cao và có nhiều chất vận chuyển nên nhiều thuốc từ mẹ có thể qua nhau thai
vào thai nhi. Vì vậy, trong thời kỳ mang thai, việc dùng thuốc phải thật thận trọng.
3. Chuyển hóa thuốc -
Chuyển hóa thuốc là biến ổi cấu trúc hóa học của thuốc thành một chất khác,
có hoặc không có hoạt tính, hoặc dễ bài xuất hơn, hoặc có thể có ộc tính. Ví dụ: chuyển hóa
paracetamol thành chất N-acetyl-benzoquinonimin có ộc tính. -
Phản ứng chuyển hóa thuốc ược chia làm hai pha:
+ Pha I (pha giáng hóa): gồm các phản ứng oxyd hóa, khử, thủy phân.
+ Pha II (pha liên hợp): gồm các phản ứng liên kết giữa thuốc hoặc sản phẩm
chuyển hóa của thuốc với một số chất nội sinh (acid glucuronic, glycin, glutathion, sulfat...). -
Gan là cơ quan chính cho chuyển hóa thuốc. Rất nhiều thuốc ược chuyển hóa
tại gan nhờ enzym chuyển hóa. Cần lưu ý các thuốc qua gan lần ầu trước khi vào hệ tuần
hoàn có bị chuyển hóa hay không. -
Khi suy giảm chức năng gan, chuyển hóa của thuốc bị suy giảm. Điều này có
thể dẫn ến tăng nồng ộ thuốc trong máu. Do ó, phải iều chỉnh liều các thuốc chuyển hóa qua gan. 3.1. Cảm ứng enzym
Cảm ứng enzym là hiện tượng tăng cường mức ộ enzym chuyển hóa thuốc dưới ảnh hưởng
của một chất nào ó. Chất gây tăng cường mức ộ enzym ược gọi là chất gây cảm ứng enzym.
Trong nhóm nầy gồm các enzym: cytocrom P450 (viết tắt CYP450 hoặc
Cyt P450), glucuronyl transferase, glutation-S-transferase, epoxid hydrolase. -
Phần lớn các trường hợp, sau khi chuyển hóa thuốc bị giảm hay mất tác dụng, nên
trong trường hợp nầy cảm ứng enzym làm giảm hay mất tác dụng của thuốc. -
Đối với một số thuốc, chỉ sau khi chuyển hóa mới có tác dụng hoặc tăng ộc tính thì
cảm ứng enzym làm tăng tác dụng hoặc tăng ộc tính của thuốc. -
Một số thuốc sau khi dùng nhắc i nhắc lại sẽ gây cảm ứng enzym chuyển hóa của
chính nó. Đó là hiện tượng “quen thuốc” do cảm ứng enzym. -
Cho ến nay người ta ã tìm thấy trên 200 chất gây cảm ứng enzym, trong ó
phenobarbital là chất gây cảm ứng rất mạnh, ảnh hưởng ến chuyển hóa của nhiều thuốc.
Bảng 2.1. Một số chất gây cảm ứng enzym
Chất gây cảm ứng enzym
Chất bị tăng chuyển hóa lO M oARcPSD| 48197999 5 Phenobarbital
Diphenhydramin, Warfarin, Dicoumarol, cortisol,
griseofulvin, Rifampicin, Clopromazin... Phenylbutazon
Warfarin, Dicoumarol, cortisol Rifampicin Thuốc tránh thai (uống) Diazepam Bilirubin, Pentobarbital Barbital Dicoumarol Griseofulvin Warfarin 3.2. Ức chế enzym
Chất gây ức chế enzym làm giảm quá trình chuyển hóa thuốc dẫn ến tăng tác dụng hoặc tăng ộc tính thuốc.
Ức chế enzym chủ yếu là do giảm quá trình tổng hợp enzym ở gan hoặc tăng phân hủy
enzym, hoặc do tranh chấp vị trí liên kết của enzym làm mất hoạt tính enzym. Bảng 2.2.
Một số chất gây ức chế enzym

Chất gây ức chế enzym
Chất bị giảm chuyển hóa Cimetidin
Diazepam, Thuốc chống ông máu (uống), phenytoin, theophylin... Metronidazol
Thuốc chống ông máu (uống) Cloramphenicol
Phenytoin, Thuốc chống ông máu (uống) Isoniazid Phenytoin -
Ngoài ra, còn các yếu tố ảnh hưởng ến sự chuyển hóa thuốc như: di
truyền, sinh lý (tuổi tác, giới tính), bệnh lý (suy gan), ường cho thuốc. -
Thuốc bị chuyển hóa coi như thuốc ã thải trừ nhưng còn ở trong cơ thể.
4. Thải trừ thuốc -
Là quá trình thuốc ược loại ra khỏi cơ thể. -
Thận là cơ quan thải trừ chính của cơ thể. Hầu hết thuốc thải trừ qua
thận. Một vài thuốc thải trừ qua gan ruột, da, tuyến mồ hôi, nước bọt hoặc phổi. -
Các chất chuyển hóa là dạng thải trừ của thuốc nhưng còn trong cơ thể. -
Các yếu tố ảnh hưởng ến thải trừ thuốc qua thận:
+ Chức năng thận: Giảm chức năng thận dẫn ến giảm thải thuốc.
+ pH nước tiểu: Kiềm hóa nước tiểu tăng thải trừ thuốc có bản chất acid yếu, acid
hóa nước tiểu tăng thải trừ thuốc có bản chất kiềm yếu.
+ Thuốc phối hợp: probenecid giảm thải trừ penicilin. lO M oARcPSD| 48197999 6 DƯỢC ĐỘNG HỌC 1. Đại cương
Dược ộng học (Pharmacokinetics) (DĐH): là khoa học nghiên cứu số phận của thuốc
khi ược ưa vào cơ thể, diễn tả bằng tóan học về tốc ộ và mức ộ của thuốc qua bốn quá trình:
hấp thu thuốc, phân bố thuốc, chuyển hóa thuốc, ào thải thuốc.
Thuốc muốn có tác ộng tòan thân ều phải ược hấp thu và trải qua quá trình tuần hòan
máu ến vị trí tác dụng. Tính chất DĐH của thuốc thể hiện qua các thông số gọi là thông số DĐH, ó là : - Sinh khả dụng (F).
- Thể tích phân bố (Vd).
- Hệ số thanh thải (Cl).
- Thời gian bán thải (t1/2).
2. Các thông số Dược ộng học cơ bản
2.1. Diện tích dưới ường cong, ký hiệu AUC
(Area Under the Curve) -
Diện tích dưới ường cong biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào ược vòng tuần
hòan ở dạng còn hoạt tính sau một thời gian t. -
Cách tính AUC: Có nhiều cách tính AUC. Quy tắc tính diện tích hình thang tương ối
ơn giản: chia diện tích ường cong thành nhiều hình thang rồi tính diện tích các hình thnag
ó. AUC là tổng diện tích các hình thang. C (mg/L) C (mg/L) 10 - Đường tiêm 5 - ường uống 1 2 3 4 5 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 12 T(h)
Đơn vị tính AUC là: mg/L.h hoặc g/mL.h
Ý nghĩa AUC: Từ giá trị diện tích dưới ường cong nồng ộ - thời gian, có thể tính ươc
trị số sinh khả dụng của thuốc.
2.2. Sinh khả dụng (bioavailability) -
Sinh khả dụng (SKD) ký hiệu là F (fraction of the dose). lO M oARcPSD| 48197999 7 -
Sinh khả dụng là tỉ lệ lượng thuốc vào ược vòng tuần hòan chung ở dạng còn
họat tính so với liều ã dùng. -
Đối với thuốc có clearance (Cl) không ổi thì sinh khả dụng ược tính dựa vào
so sánh AUC của ường hấp thu cần nghiên cứu; ví dụ ường uống (AUCpo) với ường tiêm tĩnh mạch (AUCIV).
Lượng thuốc ược hấp thu AUCpo AUCpo F = = = Liều sử dụng D0 AUCIV -
Dựa trên thực nghiệm có thể tính F theo AUC theo công thức sau: AUC x Cl F = D
(D: liều dùng; Cl: ộ thanh lọc) -
Đây là thông số ánh giá sự hấp thu thuốc, ặt biệt thuốc uống. -
Nếu thuốc ưa qua ường tĩnh mạch thì F =1. -
Nếu thuốc ưa ngòai ường TM thì F luôn luôn < 1 bỡi nhiều lý do : thuốc ược
hấp thu không hòan tòan, có thể bị chuyển hóa ở ruột, gan...
2.2.1. Sinh khả dụng tuyệt ối
Là tỷ lệ giữa sinh khả dụng của cùng một thuốc ưa qua ường uống (hoặc ường khác)
so với ưa qua ường tĩnh mạch.
AUC ường uống (po) F tuyệt ối = (%) AUC tiêm tĩnh mạch (IV)
Trong các tài liệu dược học cho sẵn cũng như trong tính toán, giá trị của sinh khả dụng
chính là giá trị của sinh khả dụng tuyệt ối.
2.2.2. Sinh khả dụng tương ối
Là tỷ lệ so sánh giửa 2 giá trị sinh khả dụng của cùng một thuốc nhưng khác nhau về
dạng bào chế (viên nén, viên sủi, dung dịch uống) và cùng ưa qua ường uống. AUC viên nén (tab) AUC thuốc thử F tương ối = hoặc (%)
AUC viên sủi, dung dịch uống AUC thuốc chuẩn
2.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng SKD -
Tính chất lý hóa của thuốc. -
Tương tác thuốc: Giữa Thuốc - Thuốc, Thuốc - Thức ăn ồ uống. -
Lứa tuổi: Trẻ em và người già có SKD khác người trưởng thành. -
Bệnh lý: rối loạn hấp thu. -
Chức năng gan: Suy chức năng gan làm giảm khả năng chuyển hóa
thuốc ở vòng tuần hoàn ầu có thể làm tăng SKD các thuốc chuyển hóa mạnh qua gan. lO M oARcPSD| 48197999 8
2.2.4. Ý nghĩa của SKD -
Sinh khả dụng tuyệt ối: thường công bố với các thuốc viên dùng theo ường
uống. Những loại thuốc có F > 50% ược coi là tốt khi dùng theo ường uống. Nếu F >80%
thì có thể coi khả năng hấp thu của ường uống tương ương với ường tiêm và những loại
thuốc nầy chỉ tiêm trong trường hợp không thể uống ược. -
Sinh khả dụng tương ối: ể ánh giá chế phẩm mới hay chế phẩm xin ăng ký
lưu hành với một chế phẩm có uy tín trên thị trường. Còn gọi là ánh giá tương ương sinh học của các thuốc.
2.2.5. Tương ương sinh học: (bioequivalence)
Là khái niệm cho biết hai thuốc, cùng một dạng bào chế chứa cùng một dược chất
nhưng ược sản xuất ở hai nơi khác nhau, tạo ược mức ộ áp ứng sinh học như nhau.
Hai chế phẩm, cùng hoạt chất của hai hãng khác nhau, ể ược gọi là tương ương sinh
học theo FDA (Mỹ) òi hỏi: - Tương ương bào chế.
- AUC giống nhau (không khác biệt quá 20%) - Cmax và Tmax giống nhau.
Hai chế phẩm tương ương sinh học sẽ cho hiệu quả iều trị tương ương, vì vậy, có thể
thay thế cho nhau trong iều trị.
Ví dụ: Thuốc gốc (generic) như Diclofenac bào chế ở dạng thuốc tác dụng kéo dài
cần thử tương ương sinh học so sánh với thuốc biệt dược ầu tiên (innovator) như Voltaren
ược dùng làm thuốc chuẩn (reference product).
2.3. Thể tích phân bố (Vd) -
Người ta thường dùng thể tích phân bố Vd ể biểu thị cho sự phân phối thuốc trong cơ thể.
Tổng lượng thuốc ưa vào cơ thể Vd = (lít/kg hoặc lít/70kg)
Nồng ộ thuốc trong huyết tương -
Thể tích phân bố Vd không biểu thị một thể tích sinh lý thực, mà ó chỉ là một
trị số tưởng tượng nên còn gọi là thể tích phân bố biểu kiến, biểu thị một thể tích cần phải
có ể tòan bộ lượng thuốc ược ưa vào cơ thể phân bố ở nồng ộ bằng nồng ộ trong huyết tương. -
Gọi là biểu kiến (giá trị tưởng tượng) vì toàn bộ nước ở người 70kg = 42 lít,
nhưng Vd của nhiều thuốc quá lớn. Ví dụ: Vd của Digoxin là 645 lít. Thể tích nầy gấp 9 lần
thể tích toàn cơ thể của một người nặng 70kg. Thực sự Digoxin phân phối nhiều vào cơ
vân và mô mỡ, chỉ ở lại huyết tương với lượng rất nhỏ. -
Trị số Vd thường ược tính sẵn có thể áp dụng cho bệnh nhân không có bất
thường về sinh lý hay bệnh gan thận. - Công thức tính Vd: D Vd = Cp lO M oARcPSD| 48197999 9
D: Tổng lượng thuốc ã ưa vào cơ thể (g hoặc mg).
Cp: Nồng ộ thuốc trong huyết tương (g/L hoặc mg/ml).
Đơn vị của Vd là L hoặc L/Kg. - Ý nghĩa của Vd:
+ Tính lượng thuốc ang có trong cơ thể.
+ Dựa vào Vd ể chọn thuốc hoặc phân bố nhiều trong huyết tương ( ể trị nhiễm
trùng huyết), hoặc phân bố nhiều ở mô ( ể trị nhiễm trùng xương).
+ Từ thể tích phân bố cho trước, ta có thể tính ược liều dùng của thuốc cần ưa vào
ể ạt ược một nồng ộ Cp nào ó. VdxCp D =
F: Sinh khả dụng của thuốc (%). F
Ví dụ: Thể tích phân bố Vd của Digoxin là 7L/Kg. Tính liều Digoxin cần ưa vào theo
ường tĩnh mạch ể ạt ược nồng ộ iều trị trong máu là 1mcg/ lít. Cách giải: F = 1 (vì tiêm
tĩnh mạch) → D = Vd x Cp

Vậy: D = 7 L/Kg x 1 mcg/L = 7 mcg/Kg
2.4. Hệ số thanh thải (Cl : Clearance)
Hệ số thanh thải hay còn gọi là ộ thanh lọc hay ộ bài xuất biểu thị khả năng của một cơ
quan nào ó (thường là gan và thận) lọc sạch thuốc ra khỏi huyết tương khi máu tuần hòan qua cơ quan ó.
Clearance: là thể tích huyết tương (ml) chứa thuốc ược một cơ quan (gan, thận) loại bỏ
hoàn toàn (lọc sạch) thuốc ó trong thời gian 1 phút. Có thể tính ộ thanh lọc theo biểu thức sau: KD. Cl = = K . Vd Cp
K: hằng số thải trừ = 0,693 / t1/2.
Cp: nồng ộ thuốc trong huyết tương. D: liều dùng.
Ví dụ: Cl cefalexin là 300ml/min, Cl propranolon là 840ml/min.
Đây không phải là thể tích huyết tương thực tế i qua gan thận trong 1 phút, mà có
nghĩa là sau 1 phút có 300ml huyết tương ược lọc sạch cephalexin và có 840ml huyết tương
ược lọc sạch propranolol. Ý nghĩa của clearance: -
Độ thanh thải cho phép tính tóan hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy chức năng thận.
Thận là cơ quan chính trong quá trình bài xuất thuốc ra khỏi cơ thể. Khi chức năng thận bị
suy giảm, thuốc bị ứ lại gây ộc cho cơ thể, do ó phải iều chỉnh liều. -
Ở mức liều iều trị, trị số clearance thường tỉ lệ nghịch với thời gian bán thải, nghĩa
là: + Khi thuốc có clearance lớn là thuốc ược thải trừ nhanh ra khỏi cơ thể và t½ sẽ ngắn.
+ Khi thuốc có clearance nhỏ là thuốc ược thải trừ chậm ra khỏi cơ thể và t½ sẽ dài.
2.5. Thời gian bán thải (haft-life: t1/2): nửa ời thải trừ, nửa ời sinh học. lO M oARcPSD| 48197999 10
2.5.1. Khái niệm
- Là thời gian cần thiết ể nồng ộ thuốc trong huyết tương giảm i một nửa (= Là thời gian
cần thiết ể một nửa lượng thuốc bài xuất ra khỏi cơ thể).
Ví dụ: Một thuốc có thời gian bán thải là 8 giờ có nghĩa là sau 8 giờ bị mất 50% liều dùng,
sau 16 giờ bị mất 75% liều dùng, sau 24 giờ bị mất 87,5% liều dùng. Và như vậy có nghĩa
là sau 24 giờ, lượng thuốc còn lại chỉ bằng 12,5% liều dùng.
- Quy tắc 5 x t1/2: sau thời gian nầy, thuốc sẽ bảo hòa các mô trong cơ thể. Lúc nầy, lượng
thuốc vào tổ chức và lượng thuốc thải trừ bằng nhau và như vậy nồng ộ thuốc ở trạng thái cân bằng (Css).
- Quy tắc 7 x t1/2: là thời gian cần thiết ể thuốc ược bài xuất hoàn toàn ra khỏi cơ thể.
- Những thuốc có t1/2 dài sẽ ược ưa ít lần trong ngày hơn thuốc có t1/2 ngắn.
2.5.2. Các yếu tố ảnh hưởng ến t1/2 -
Tương tác thuốc: ặc biệt là tương tác ở giai oạn thải trừ có thể kéo dài hay rút ngắn t1/2 của thuốc. -
Lứa tuổi: các lứa tuổi ở hai cực là trẻ nhỏ và người già, do sự yếu kém hay suy giảm
chức năng thận cũng thay ổi t1/2. -
Chức năng gan thận: khi chức năng gan thận bị suy giảm thì t1/2 kéo dài, nghĩa là
thuốc bị tích lũy lâu hơn trong cơ thể, có cơ ngộ ộc lớn hơn.
2.5.3. Ý nghĩa của trị số t1/2
- Giúp dự oán ược nồng ộ thuốc trong máu ở một thời iểm nào ó.
- Giúp xác ịnh khỏang cách giữa các liều dùng (hay nhịp ưa thuốc vào cơ thể).
- Giúp iều chỉnh liều dùng cho những người suy thận.
Bảng 3.1. Số lần t và lượng thuốc còn lại trong cơ thể giúp dự oán nồng ộ ½
thuốc trong cơ thể Số lần t½
Lượng thuốc còn lại trong cơ thể (%) 1 50 2 25 3 12,5 4 6,25 5 3,13 6 1,56 7 0,8
Bảng 3.2. Trị số t½ giúp xác ịng khoảng cách giữa các liều dùng Kháng sinh T ½
Khoảng cách ưa thuốc Cefotaxim
1,1 giờ Cứ mỗi 4-8 giờ Ceftazidim 1,6 giờ Cứ mỗi 8 giờ Ceftriaxon
7,3 giờ Cứ mỗi 12- 24 giờ lO M oARcPSD| 48197999 11 TƯƠNG TÁC THUỐC
1. Tương tác Thuốc - Thuốc
Tương tác thuốc (TTT) là hiện tượng xảy ra khi sử dụng ồng thời hai hay nhiều thuốc,
thuốc này làm thay ổi tác dụng hoặc ộc tính của thuốc kia ưa ến hậu quả có lợi hoặc bất lợi
ối với cơ thể người dùng thuốc.
Trong lâm sàng, thầy thuốc muốn phối hợp thuốc ể:
- Làm tăng tác dụng iều trị.
- Giảm các tác dụng không mong muốn. - Giải ộc thuốc.
Tương tác thuốc ược phân biệt: Tương tác Dược ộng học và Tương tác Dược lực học.
1.1. Tương tác Dược lực học: Đây là tương tác xảy ra tại các thụ thể (receptor) của thuốc,
có thể trên cùng một receptor hoặc trên các receptor khác nhau, dẫn ến tăng hoặc giảm tác
dụng iều trị hoặc ộc tính của thuốc.
1.1.1. Tương tác trên cùng receptor: tương tác cạnh tranh
1.1.1.1. Tương tác ối kháng
Là tương tác xảy ra giữa hai thuốc làm giảm hoặc mất tác ộng của thuốc này ối nghịch
với tác ộng của thuốc kia.
Thường ược sử dụng ể giải ộc thuốc. Ví dụ: Naloxon giải ộc morphin.
1.1.1.2. Tương tác hiệp lực
Là tương tác giữa hai thuốc làm tăng tác dụng.
Đây là tương tác thường ược khai thác nhiều nhằm tăng tác dụng iều trị. Ví dụ: -
Phối hợp Codein và Paracetamol. Paracetamol giảm au bậc 1, khi phối
hợp với codein thành giảm au bậc 2. -
Phối hợp thuốc chẹn beta với lợi tiểu thiazid ể trị tăng huyết áp. -
Tác dụng kìm khuẩn + Kìm khuẩn → Diệt khuẩn
(sulfamethoxazol + Trimethoprim → Co-trimoxazol) -
Tác dụng diệt khuẩn + Diệt khuẩn → Diệt khuẩn mạnh hơn ( Penicilin + Aminosid
→ Trị nhiễm khuẩn nặng) lO M oARcPSD| 48197999 12
1.1.2. Tương tác trên các receptor khác nhau: tương tác chức phận -
Có cùng ích tác dụng: do ó làm tăng hiệu quả iều trị. Ví dụ: trong iều trị bệnh
cao huyết áp, phối hợp thuốc giãn mạch, an thần và lợi tiểu; trong iều trị lao, phối hợp nhiều
kháng sinh (DOTS) ể tiêu diệt vi khuẩn ở các vị trí và các giai oạn phát triển khác nhau. -
Có ích tác dụng ối lập, gây ra ược chức phận ối lập, dùng ể iều trị nhiễm ộc. Ví dụ:
+ Strychnin liều cao, kích thích tủy sống gây co cứng cơ, cura do ức chế dẫn truyền
ở tấm vận ộng, làm mềm cơ.
+ Histamin tác ộng trên receptor H1 gây giãn mạch, tụt huyết áp, trong khi
noradrenalin tác ộng lên receptor α1 gây co mạch, tăng huyết áp.
1.2. Tương tác Dược ộng học: là các tương tác ảnh hưởng lẫn nhau thông qua các quá trình
hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ vì thế nó không mang tính ặc hiệu.
1.2.1. Tương tác ở giai oạn hấp thu -
Nơi thuốc ược hấp thu nhiều nhất là ruột, vì nơi ây diện tích hấp thu rất rộng,
cơ chế hấp thu tốt, lượng máu tưới rất nhiều ể thuốc có thể hấp thu vào hệ tuần hoàn chung. -
Tương tác thuốc ở giai oạn hấp thu có thể làm chậm hay giảm hấp thu. Quan
trọng nhất là giảm hấp thu làm giảm nồng ộ thuốc trong máu nên không ạt hiệu quả iều trị. -
Tương tác ở giai oạn hấp thu do các nguyên nhân sau:
1.2.1.1. Do thay ổi pH ở dạ dày - ruột
Sự hấp thu thuốc qua màng ruột chủ yếu theo cách khuếch tán thụ ộng nên òi hỏi
thuốc phải tan trong lipid và không ion hóa. Sự thay ổi pH của thuốc ở dạ dày-ruột do các
thuốc dùng kèm hay do thức ăn thức uống có thể ảnh hường ến hấp thu thuốc khác.
Ví dụ: sự tăng pH do antacid hay do ranitidin làm giảm hấp thu enoxacin.
1.2.1.2. Do tạo phức khó hấp thu giữa các thuốc phối hợp. Ví dụ: -
Than hoạt có tính hấp phụ nên ược dùng giải ộc các chất ộc ở ruột. Tuy nhiên,
không thể tránh khỏi than hoạt hấp phụ các thuốc dùng ồng thời. -
Thuốc kháng acid (antacid) có chứa Al3+, Mg2+ có thể hấp phụ một số thuốc
dùng chung. Vì vậy nên dùng các thuốc cách antacid tối thiểu 2 giờ. -
Tetracyclin tạo phức chất khó hấp thu với các ion kim loại hóa trị 2 và 3 như :
Ca2+, Al3+, Fe2+, Fe3+, làm giảm tác dụng kháng khuẩn của tetracyclin. Các ion nầy có trong
sản phẩm của sữa. Vì vậy nên tránh dùng các sản phẩm có sữa chung với tetracyclin. -
Cholestyramin làm tủa muối mật, ngăn cản hấp thu lipid, dùng làm thuốc hạ cholesterol máu. -
Do cản trở cơ học: Sucralfat, Smecta, Maalox (Al3+) tạo màng bao niêm mạc
ường tiêu hóa, làm khó hấp thu các thuốc khác. Để tránh sự tạo phức hoặc cản trở hấp thu,
hai thuốc nên uống cách nhau ít nhất 2 giờ.
1.2.1.3. Do thay ổi nhu ộng ường tiêu hóa -
Hầu hết các thuốc ược hấp thu chủ yếu ở phần trên ruột non. Về mặt nguyên
tắc, một thuốc ược ưa nhanh ra khỏi dạ dày sẽ có lợi cho sự hấp thu vì ruột là vị trí hấp thu lO M oARcPSD| 48197999 13
tối ưu với mọi loại thuốc; ngược lại, một loại thuốc bị tống nhanh ra khỏi ruột sẽ bị giảm hấp thu. -
Các thuốc tác ộng trên hệ thần kinh thực vật (như: adrenalin, propranolol,
physostigmin, atropin...) có thể làm tăng hoặc giảm nhu ộng ống tiêu hóa, vì vậy, khi sử
dụng các thuốc nầy cần lưu ý ến các thuốc dùng phối hợp, ặc biệt là các thuốc giải phóng
chậm, thuốc bao tan trong ruột, thuốc tẩy nhuận tràng. -
Với các thuốc dùng theo ường tiêm bắp, dưới da:
+ Procain là thuốc tê, khi trộn với adrenalin là thuốc co mạch thì procain sẽ chậm
bị hấp thu vào máu do ó thời gian gây tê sẽ ược kéo dài.
+ Insulin trộn với protamin và kẽm (protamin - zinc- insulin - PZI) sẽ làm kéo dài
thời gian hấp thu insulin vào máu, kéo dài tác dụng hạ ường huyết của insulin.
1.2.2. Tương tác ở giai oạn phân bố thuốc -
Các thuốc ược vận chuyển trong máu dưới dạng liên kết với protein của huyết
tương. Trong a số trường hợp, protein liên kết với thuốc chủ yếu là albumin, nhưng có một
số trường hợp là globulin. -
Thuốc liên kết protein không có tác dụng dược lý. Chỉ có thuốc ở dạng tự do
mới có tác dụng dược lý. -
Liên kết „Thuốc-Protein‟ huyết tương ược xem như kho dự trử thuốc sẽ phóng
thích thuốc tự do khi cần, hoặc khi liên kết bị cắt thì dạng thuốc tự do vào tuần hoàn. -
Các thuốc có ái lực cao với protein sẽ ẩy thuốc có ái lực yếu ra khỏi protein
huyết tương làm cho dạng tự do của thuốc bị ẩy tăng, dẫn ến tăng tác dụng dược lý. Sẽ nguy
hiểm nếu thuốc bị ẩy có phạm vi iều trị hẹp và thường tồn tại ở dạng liên kết cao > 80%. -
Chú ý các tương tác của các thuốc có phạm vi iều trị hẹp và tỷ lệ liên kết protein cao, ví dụ:
+ Thuốc chống ông máu loại kháng vitamin K: warfarin, dicoumarol.
+ Thuốc hạ ường huyết: tolbutamid (96%), clopropamid.
+ Thuốc trị ộng kinh: phenytoin (90%).
Các thuốc ẩy ược 3 loại thuốc trên mạnh nhất là Miconazol và các NSAID, có thể gây nhiễm ộc.
1.2.3. Tương tác ở giai oạn chuyển hóa -
Phần lớn thuốc ược thải trừ chính trong cơ thể bằng sự chuyển hóa thuốc. Sự
chuyển hóa chủ yếu xảy ra ở gan. -
Hệ thống enzym chuyển hóa thuốc ở gan có tên cytocrom P450 (viết tắt:
CYP450). Tương tác thuốc ở giai oạn chuyển hóa thường là gây cảm ứng hoặc ức chế enzym gan này. -
Các thuốc gây cảm ứng enzym: là các thuốc làm tăng hoạt tính CYP450 tức
là làm tăng quá trình chuyển hóa thuốc dẫn ến làm giảm hoạt tính của thuốc dùng ồng thời.
Ví dụ: Thuốc phenylbutazon là thuốc gây cảm ứng enzym sẽ làm giảm hoạt tính các thuốc
dùng chung như: digoxin, phenytoin, propranolol... (Xem thêm bảng 2.1.). lO M oARcPSD| 48197999 14 -
Các thuốc ức chế enzym: là các thuốc làm giảm hoạt tính CYP450 tức là làm
giảm quá trình chuyển hóa thuốc dẫn ến làm tăng hoạt tính của thuốc dùng ồng thời. Ví dụ:
Cimetidin, Ketoconazol ức chế enzym sẽ làm tăng tác dụng của thuốc dùng chung là
diazepam, terfenadin. Amiodaron làm tăng hoạt tính của warfarin lên 50 → 100% nguy
hiểm tính mạng, bắt buộc phải giảm liều (Xem thêm bảng 2.1.).
Bảng 4.1. Một số thuốc cảm ứng và ức chế enzym gan Cảm ứng (kích
Ức chế (kìm hãm) thích) Phenobarbital Alopurinol Phenytoin Erythromycin, Clarithromycin Carbamazepin Dicoumarol Spironolacton Cimetidin Griseofulvin Isoniazid Rifampicin Amiodaron Rượu (dùng lâu) Ketonazol, Fluconazol Thuốc lá Ciprofloxacin
Metronidazol, Rượu (mới dùng)
Các thuốc cần lưu ý khi kết hợp với các chất trong bảng trên là: Các hormon
(thyroid, corticoid, estrogen...), theophylin, thuốc chống ộng kinh, thuốc chống ông máu
dạng uống, thuốc hạ ường huyết, thuốc tim mạch.
1.2.4. Tương tác ở giai oạn ào thải
Hầu hết thuốc ược ào thải qua thận, vì vậy tương tác thuốc ở ây có thể làm thuốc bị tích lũy
nhiều trong cơ thể hay bài tiết nhanh khỏi cơ thể. Ví dụ: -
Probenecid tương tranh trong sự bài tiết với Penicilin làm kéo dài thời gian tác dụng của penicilin. -
Natri bicarbonat (NaHCO3) là thuốc kháng acid gây kiềm hóa nước tiểu làm
giảm sự ào thải các thuốc là alcaloid (Quinidin, Theophylin...) dẫn ến nguy cơ quá liều. -
Vitamin C liều cao làm acid hóa nước tiểu làm tăng thải trừ các thuốc alcaloid
dẫn ến giảm tác dụng.
Thải trừ (elimination) thuốc gồm 2 quá trình là: chuyển hóa thuốc ở gan ( ã nói ở
phần trên ) và bài xuất (excretion) thuốc qua thận. Nếu thuốc bài xuất qua thận ở dạng còn
hoạt tính thì sự tăng/giảm bài xuất sẽ có ảnh hưởng ến tác dụng của thuốc.
2. Tương tác giữa thuốc và thức ăn: Thường hay gặp là thức ăn làm thay ổi dược ộng học của thuốc.
2.1. Thức ăn làm thay ổi hấp thu thuốc
Sự hấp thu phụ thuộc vào thời gian rỗng của dạ dày. Dạ dày không phải là nơi có
chức năng hấp thu của bộ máy tiêu hóa. Tuy nhiên, do pH rất acid (khi ói, pH # 1; khi no
pH ≥ 3) cho nên cần lưu ý:
- Uống thuốc lúc ói, thuốc chỉ giữ lại trong dạ dày khoảng 10 - 30 phút.
- Uống thuốc lúc no, thuốc bị giữ lại trong dạ dày khoảng 1 - 4 giờ, do ó: lO M oARcPSD| 48197999 15
+ Các thuốc kém bền trong môi trường acid (ampicilin, erythromycin) nếu bị giữ
lâu ở dạ dày sẽ bị phá huỷ nhiều.
+ Viên bao tan trong ruột sẽ bị vỡ (cần uống trước bữa ăn 0,5 - 1h hoặc sau bữa ăn 1 - 2 giờ).
+ Những thuốc dễ kích ứng ường tiêu hóa, nên uống vào lúc no.
Sự hấp thu còn phụ thuộc vào dạng bào chế: aspirin viên nén uống sau khi ăn sẽ giảm
hấp thu 50%, trong khi viên sủi bọt lại ược hấp thu hoàn toàn.
Cần phân biệt thuốc làm chậm hấp thu và giảm hấp thu như sau:
+ Một thuốc bị thức ăn làm giảm hấp thu tức là tổng lượng thuốc vào máu nếu uống
cùng với bữa ăn sẽ giảm so với nếu uống xa bữa ăn. Trường hợp này nên uống thuốc xa bữa
ăn (trước bữa ăn 1 giờ hoặc sau bữa ăn 2 giờ). Ví dụ: Một số thuốc bị phân hủy mất hoạt
tính nếu ở lâu trong môi trường acid dạ dày như: Ampicilin, Erythromycin,
Lincomycin... bị giảm sinh khả dụng.
+ Một thuốc bị thức ăn làm chậm hấp thu có nghĩa là thời gian ể thuốc ạt nồng ộ
tối a trong máu nếu uống khi ăn (hay ngay sau ăn) sẽ chậm hơn nếu uống xa bữa ăn (lúc
bụng rỗng), nhưng tổng lượng thuốc vào máu không ổi. Trường hợp nầy có thể uống thuốc
sau khi ăn ể tránh tác dụng phụ do kích ứng ường tiêu hóa (nếu có).
+ Lợi dụng thức ăn cản trở sự di chuyển của thuốc trong lòng ruột, các thuốc giải
phóng chậm, các thuốc tác dụng tại chỗ trong lòng ruột, uống 1-2giờ sau bữa ăn là tốt nhất. -
Thuốc không bị ảnh hưởng bởi thức ăn có thể uống lúc nào cũng ược, nhưng
nên uống vào bữa ăn hay ngay sau khi ăn ể tránh kích ứng dạ dày. -
Thuốc ược thức ăn làm tăng hấp thu nên uống vào bữa ăn hay ngay sau khi ăn ể tăng SKD. -
Thức ăn kích thích sự tiết mật, iều này sẽ có lợi với các thuốc tan nhiều trong
mỡ như griseofulvin, vitamin A,D,E,K. -
Thức ăn hoạt hóa hệ thống men vận chuyển các chất qua thành ruột, nhờ vậy
mà sự hấp thu các thuốc có bản chất dinh dưỡng như vitamin, glucose, acid amin, các muối
khoáng... sẽ dễ dàng hơn. -
Hợp phần thức ăn: giàu chất béo, quá nhiều ường, quá mặn hoặc quá chua ều
cản trở sự di chuyển của khối thức ăn từ dạ dày xuống ruột. Điều này ảnh hưởng ến thuốc
kém bền trong môi trường acid của dạ dày và làm chậm sự di chuyển của thuốc ến vị trí
hấp thu tối ưu là ruột non.
2.2. Thức ăn làm thay ổi chuyển hóa và thải trừ thuốc
Thức ăn có thể ảnh hưởng ến enzym chuyển hóa thuốc của gan, ảnh hưởng ến pH
của nước tiểu, và qua ó ảnh hưởng ến chuyển hóa và bài xuất thuốc. Tuy nhiên ảnh hưởng không lớn.
3. Tương tác Thuốc - Đồ uống 3.1. Nước -
Nước là ồ uống (dung môi) thích hợp nhất cho mọi loại thuốc vì không xẩy ra
tương kỵ khi hòa tan thuốc. lO M oARcPSD| 48197999 16 -
Nước là phương tiện ể dẫn thuốc (dạng viên) vào dạ dày - ruột, làm tăng tan
rã và hòa tan hoạt chất, giúp hấp thu dễ dàng. Vì vậy cần uống ủ nước (100 - 200 mL cho
mỗi lần uống thuốc) ể tránh ọng viên thuốc tại thực quản, có thể gây kích ứng, loét. - Đặc biệt cần chú ý:
+ Uống nhiều nước trong quá trình dùng thuốc (1,5 – 2L/ ngày) ể làm tăng tác dụng
của thuốc (các loại thuốc tẩy), ể làm tăng thải trừ và làm tan các dẫn xuất chuyển hóa của
thuốc (sulfamid, cyclophosphamid).
+ Uống ít nước hơn bình thường ể duy trì nồng ộ thuốc cao trong ruột khi uống
thuốc tẩy sán, tẩy giun (niclosamid, mebendazol).
+ Tránh dùng nước quả, nước khoáng base hoặc các loại nước ngọt óng hộp có gas
vì các loại nước này có thể làm hỏng thuốc hoặc gây hấp thu quá nhanh. 3.2. Sữa
Sữa chứa calci caseinat. Nhiều thuốc tạo phức với calci của sữa sẽ không ược hấp
thu (tetracyclin, lincomycin, muối Fe...).
Những thuốc dễ tan trong lipid sẽ tan trong lipid của sữa chậm ược hấp thu.
Protein của sữa cũng gắn thuốc, làm cản trở hấp thu.
Sữa có pH khá cao nên làm giảm sự kích ứng dạ dày của các thuốc acid. 3.3. Cà phê, chè -
Hoạt chất cafein trong cà phê, nước chè làm tăng tác dụng của thuốc hạ sốt
giảm au aspirin, paracetamol; nhưng lại làm tăng tác dụng phụ như nhức ầu, tăng nhịp tim,
tăng huyết áp ở những bệnh nhân ang dùng thuốc loại MAOI. -
Tanin trong chè gây tủa các thuốc có Fe hoặc alcaloid -
Cafein cũng gây tủa aminazin, haloperidol, làm giảm hấp thu; nhưng lại làm
tăng hòa tan ergotamin, làm dễ hấp thu. 3.4. Rượu ethylic
Rượu (Alcol) có rất nhiều ảnh hưởng ến thần kinh trung ương, hệ tim mạch, sự hấp
thu của ường tiêu hóa. Người nghiện rượu còn bị giảm protein huyết tương, suy giảm chức
năng gan, nhưng lại gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc của gan, vì thế rượu có tương
tác với rất nhiều thuốc và các tương tác này ều là bất lợi. Do ó khi ã dùng thuốc thì không uống rượu.
Với người nghiện rượu mà cần phải dùng thuốc, thầy thuốc cần kiểm tra chức năng
gan, tình trạng tâm thần... ể chọn thuốc và dùng liều lượng thích hợp, trong thời gian dùng
thuốc cũng phải ngừng uống rượu. Một số tương tác thuốc và rượu: -
Alcol + NSAID như Salicylat, Aspirin: Tăng tác dụng phụ ở ường tiêu hóa
như viêm loét, chảy máu. Nếu + Paracetamol → nguy cơ viêm gan. -
Alcol + Thuốc kháng Histamin H2 như Cimetidin: Cimetidin tác dụng kìm
hãm men ở microsom gan, làm chậm quá trình chuyển hóa alcol → tăng alcol máu → nhức ầu, buồn nôn... -
Alcol + Thuốc giãn mạch, chống tăng huyết áp: Do tác dụng giãn mạch ngoại
vi của rượu, nếu + thuốc giãn mạch hay + thuốc chống tăng huyết áp, → tụt huyết áp. Ví dụ:
Alcol + Nitroglycerin → chóng mặt, ngất xỉu vì alcol cũng làm giản mạch. lO M oARcPSD| 48197999 17 -
Alcol + Isoniazid → tăng viêm gan.
4. Thời iểm uống thuốc
Việc chọn thời iểm uống thuốc hợp lý ể ạt ược nồng ộ cao trong máu, ạt ược hiệu quả
mong muốn và giảm ược tác dụng phụ là rất cần thiết. Nên nhớ rằng:
- Uống thuốc vào lúc ói, thuốc chỉ bị giữ lại ở dạ dày 10 - 30 phút.
- Uống lúc no (sau ăn), thuốc bị giữ lại 1 - 4 giờ.
Như vậy, tùy theo tính chất của thuốc, mục ích của iều trị, có một số gợi ý ể chọn
thời iểm uống thuốc như sau:
4.1. Thuốc nên uống vào lúc ói (trước bữa ăn 1/2 - 1 giờ) -
Thuốc “bọc” dạ dày ể chữa loét trước khi thức ăn có mặt, như sucralfat. -
Các thuốc không nên giữ lại lâu trong dạ dày như: các thuốc kém bền
vững trong môi trường acid (ampicilin, erythromycin), các loại viên bao tan trong
ruột hoặc các thuốc giải phóng chậ m.
4.2. Thuốc nên uống vào lúc no (trong hoặc ngay sau bữa ăn) -
Thuốc kích thích bài tiết dịch vị (rượu khai vị), các enzym tiêu hóa
(pancreatin) chống ái tháo ường loại ức chế gluconidase nên uống trước bữa ăn 10 - 15 phút. -
Thuốc kích thích dạ dày, dễ gây viêm loét ường tiêu hóa: các thuốc chống
viêm phi steroid, muối kali, quinin. -
Những thuốc ược thức ăn làm tăng hấp thu, hoặc do thức ăn làm chậm di
chuyển thuốc nên kéo dài thời gian hấp thu: các vitamin, các viên nang amoxicilin,
cephalexin, các viên nén digoxin, sulfamid. -
Những thuốc ược hấp thu quá nhanh lúc ói, dễ gây tác dụng phụ: levodopa, thuốc kháng histamin H1.
4.3. Thuốc ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn, uống lúc nào cũng ược: Prednisolon,
theophylin, augmentin, digoxin.
4.4. Thuốc nên uống vào buổi sáng, ban ngày -
Các thuốc kích thích thần kinh trung ương, các thuốc lợi niệu ể tránh ảnh hưởng ến giấc ngủ. -
Các corticoid: thường uống 1 liều vào 8 giờ sáng ể duy trì ược nồng ộ ổn ịnh trong máu.
4.5. Thuốc nên uống vào buổi tối, trước khi i ngủ. -
Các thuốc an thần, thuốc ngủ. -
Các thuốc kháng acid, chống loét dạ dày. Dịch vị acid thường tiết nhiều vào
ban êm, cho nên ngoài việc dùng thuốc theo bữa ăn, các thuốc kháng acid dùng chữa loét
dạ dày nên ược uống một liều vào trước khi i ngủ.
Cần nhớ rằng không nên nằm ngay sau khi uống thuốc, mà cần ngồi 15 - 20 phút và
uống ủ nước (100 - 200 mL nước) ể thuốc xuống ược dạ dày.
Dược lý thời khắc (chronopharmacology) ã cho thấy có nhiều thuốc có hiệu lực hoặc
ộc tính thay ổi theo nhịp ngà y êm. Tuy nhiên, trong iều trị, việc cho thuốc còn tuỳ thuộc
vào thời gian xuất hiện triệu chứng. lO M oARcPSD| 48197999 18
5. Ý nghĩa của tương tác thuốc
Trong lâm sàng, hiểu ược tương tác thuốc, thầy thuốc dùng thuốc phối hợp với mục ích:
- Làm tăng tác dụng của thuốc chính (hiệp ồng tăng mức).
- Làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc iều trị.
- Giải ộc (thuốc ối kháng, thuốc làm tăng thải trừ, giảm hấp thu, trung hòa...).
- Làm giảm sự quen thuốc và kháng thuốc.
Tuy nhiên, nếu không hiểu rõ tác dụng phối hợp, thầy thuốc có thể làm giảm tác dụng
iều trị hoặc tăng tác dụng ộc của thuốc. Trong các sách hướng dẫn dùng thuốc, thường có
mục tương tác của từng thuốc.