Vai trò của enzym cyclooxygenase và các thuốc ảnh hưởng | Bài báo cáo tổng kết học phần Lý sinh y học| Trường Đại học Phenikaa

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC PHENIKAA
________________________________________________________ BÁO CÁO TỔNG KẾT
VAI TRÒ CỦA ENZYM CYCLOOXYGENASE VÀ CÁC THUỐC ẢNH HƯỞNG Nhóm 2
Sinh viên thực hiện: Đỗ Ngọc Vy Nguyễn Thị Thành Nguyễn Thị Huế Lê Minh Hồng Cao Văn Sơn Đỗ Thu Hằng
Người hướng dẫn: PGS. TS. Vũ Trọng Thông
PGS. TS. Dương Thị Ly Hương
Hà Nội, tháng 05 năm 2024 MỤC LỤC Trang MỞ
ĐẦU……………………………………………………………………..
NỘI DUNG………………………………………………………………...... 1. Giới thiệu về Cyclooxygenase (COX)
……………………………………
2. Chuyển hóa của phospholipid màng tế bào các prostaglandin và vai trò
của COX……………………………………………………………………...
3. Cơ chế tác dụng chung và tác dụng không mong muốn của nhóm thuốc hạ
sốt, giảm đau, chống viêm (nhóm NSAIDs)……………………………... 3.1. Cơ chế tác của nhóm dụng chung
NSAIDs………………………….. 3.1.1. Tác dụng chống
viêm………………………………………………… 3.1.2. Tác dụng giảm
đau………………………………………………....... 3.1.3. Tác dụng hạ
sốt………………………………………………………. 3.1.4. Tác dụng chống kết tiểu
ngưng cầu………………………………..
3.2. Tác dụng không mong muốn của nhóm
NSAIDs…………………… 4. Một số thuốc
NSAIDs……………………………………………………
4.1. Aspirin………………………………………………………………
4.2. Celecoxib………………………………………………………….... 5. So sánh COX-1 và COX-
2………………………………………………. 6. Ví dụ về ca lâm
sàng……………………………………………………...
7. Nguyên tắc chung khi sử dụng thuốc
NSAIDs……………………………
KẾT LUẬN………………………………………………………………..... TÀI LIỆU THAM
KHẢO………………………………………………….. MỞ ĐẦU
Enzym cyclooxygenase (COX) là một nhóm enzym quan trọng trong hệ thống sinh
hóa của cơ thể, chịu trách nhiệm chủ yếu trong quá trình tổng hợp prostaglandin (PG). Đây
là các chất dẫn truyền sinh hóa có ảnh hưởng rất lớn đến các quá trình sinh lý và bệnh lý
trong cơ thể. Trong một hệ thống sinh hóa mạnh mẽ, COX đại diện cho một bước khởi đầu
then chốt trong việc biến đổi acid arachidonic thành prostaglandin.
Sự hoạt động của COX là bước khởi đầu quan trọng trong việc chuyển hóa acid
arachidonic thành prostaglandin, đặc biệt là prostaglandin H2 (PGH2), một chất trung gian
chính trong quá trình này. PGH2 sau đó được chuyển hóa thành các prostaglandin và các
chất dẫn truyền sinh hóa khác, có vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh nhiều chức năng
sinh lý như viêm nhiễm, đau, phản ứng mạch máu và quá trình miễn dịch.
Có hai dạng chính của enzym COX đã được xác định là COX-1 và COX-2. COX1
thường tồn tại nhiều loại tế bào và thường được coi là “COX cơ bản”, tham gia vào các quá
trình sinh lý thông thường như duy trì niêm mạc dạ dày, điều chỉnh dòng máu và quá trình
tự nhiên của cơ thể. COX-2 thường được biểu hiện ở các tế bào ứng phó với viêm nhiễm
và thường liên quan đến quá trình viêm và đau.
Sự điều chỉnh của enzym COX là mục tiêu của nhiều loại thuốc kháng viêm và giảm
đau, từ các thuốc không steroid đến các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs). Hiểu
biết về cơ chế hoạt động của COX cung cấp cơ sở quan trọng cho việc phát triển các phương
pháp điều trị mới nhằm kiểm soát viêm nhiễm và đau một cách hiệu quả.
Enzym COX đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh lý và bệnh lý trong
cơ thể và việc nghiên cứu sâu hơn về chúng mang lại hiểu biết sâu rộng về cơ chế cơ thể,
mở ra tiềm năng cho việc phát triển các phương pháp điều trị mới. Do đó, nhóm chúng em
lựa chọn đề tài “Vai trò của enzym cyclooxygenase và các thuốc ảnh hưởng”. NỘI DUNG
1. Giới thiệu về Cyclooxygenase (COX)
Các enzym COX xúc tác cho quá trình chuyển đổi acid arachidonic thành
prostaglandin (PG), thromboxan (TXA2). Chúng oxy hóa acid arachidonic thành 3
hydroperoxy endoperoxid PGG2, sau đó khử PGG2 thành rượu PGH2. PGH2 được chuyển
đổi bởi các đồng phân thành PG và TXA2, gây ra nhiều tác dụng sinh lý và bệnh lý [7].
Có 2 dạng enzym COX là COX-1 và COX-2. COX-1 có ở hầu hết các mô, thận, dạ
dày, nội mạc mạch, tiểu cầu, tử cung, tinh hoàn… Chúng có vai trò chuyển hóa acid
arachidonic thành các PG sinh lý và TXA2 có tác dụng làm tăng bài tiết chất nhầy dạ dày
(PGE1, E2), tăng sức lọc cầu thận (PGE2, PGI2) và kết tập tiểu cầu. COX -2 được tìm thấy
ở hầu hết các mô với nồng độ rất thấp, ở các tế bào tham gia vào phản ứng viêm (bạch cầu
một nhân, đại thực bào, bao hoạt dịch khớp, tế bào sụn). Ngược lại với COX-1, sản phẩm
sau chuyển hóa của COX-2 là các PG bệnh lý hình thành nên đau (PGF2 ở ngọn dây thần
kinh cảm giác), sốt (PG E1, E2) và viêm.
2. Chuyển hóa của phospholipid màng tế bào các prostaglandin và vai trò của COX
Khi tổn thương màng tế bào giải phóng phospholipid màng. Dưới tác dụng của
phospholipase A2, chất này chuyển thành acid arachidonic. Sau đó, một mặt dưới tác dụng
của COX, acid arachidonic cho PGE2 (gây viêm, đau), PGI2 và TXA2 tác động đến sự lắng đọng tiểu cầu. 4
Hình 1. Chuyển hóa của phospholipid màng tế bào tạo các PG
PG là chất trung gian lipid và axit béo được oxy hóa tuần hoàn với 20 nguyên tử cacbon.
Hình 2. Vai trò của enzym COX [2] - Prostaglandin sinh lý:
• TXA2 là một loại hormone hoặc tiểu cầu tại chỗ; nó thúc đẩy sự tập hợp của chúng.
Những khiếm khuyết nhỏ ở thành mạch máu hoặc mao mạch sẽ tạo ra sự hình thành Thromboxane [5].
• PGI2 trong nội mạc mạch, niêm mạc dạ dày. PGI2 gây giãn mạch và gây thúc đẩy bài tiết Na+ qua thận.
• PGE2 tại dạ dày bảo vệ niêm mạc. PGE2 ức chế sự tiết dịch dạ dày và tăng sản xuất
chất nhầy (tác dụng bảo vệ niêm mạc).
• PGE2 tại thận, đảm bảo chức phận sinh lý. - Prostaglandin bệnh lý:
• PGE2 cũng là chất gây sốt mạnh nhất được biết đến với nồng độ cao được tìm thấy
trong dịch não tủy lấy từ bệnh nhân bị nhiễm vi khuẩn hoặc virus [6]. PGE2 có vai
trò quan trọng trong đau, sốt, viêm và các bệnh có thành phần viêm, chẳng hạn như
ung thư những cũng cần thiết cho cân bằng nội môi dạ dày, thận, tim mạch và miễn 5
dịch. PGE2 là chất hóa học và kích hoạt các tế bào miễn dịch, gây ra sự hình thành
phù nề, đỏ và phá hủy mô viêm, làm mẫn cảm các tế bào thần kinh ngoại biên, gây
ra phản ứng sốt và hoạt động như nguyên nhân phân bào và yếu tố sống sót đối với
các bệnh ung thư khác nhau [3].
• PGE2 và PGI2 là các tuyến tiền liệt gây viêm chiếm ưu thế. Cả hai đều tăng cường
sự giãn mạch, hình thành phù nề và tính thấm của mạch máu, đặc biệt khi có mặt
của histamine, bradykinin và 5-HT [5].
• PGF2α được sản xuất ở hầu hết các mô trong cơ thể và đóng vai trò quan trọng trong
nhiều sự kiện sinh học, đặc biệt là trong hệ thống sinh sản, bao gồm rụng trứng, tiêu
thể vàng và co bóp cơ trơn tử cung [2]. PGF2α thực hiện các chức năng sinh lý của
nó bằng cách liên kết với các thụ thể FP được kết hợp với protein G kích thích
phospholipase C để tăng nồng độ Ca2+ nội bào và kích hoạt các kinase khác nhau [2].
3. Cơ chế tác dụng chung và tác dụng không mong muốn của nhóm thuốc hạ sốt,
giảm đau, chống viêm (nhóm NSAIDs)
NSAIDs là một nhóm các acid hữu cơ có tính chất giảm đau, chống viêm và hạ nhiệt.
Các thuốc chống viêm không steroid là những chất ức chế enzym COX có khả năng ức chế
trực tiếp quá trình sinh tổng hợp của các PG và thromboxan từ acid arachidonic. Phần lớn
các thuốc chống viêm không steroid dùng trong lâm sàng đều ức chế cả hai loại COX-1 và COX-2.
3.1.Cơ chế tác dụng chung của nhóm NSAIDs Tác dụng Cơ chế
Giảm đau (đau đặc biệt do viêm)
Ức chế PGF2 ở ngọn dây cảm giác giảm
cảm thụ với các chất gây đau
Hạ sốt (sốt do mọi nguyên nhân)
Ức chế PG synthetase ở trung tâm điều
nhiệt ức chế tổng hợp PGE1, PGE2 6 Chống viêm -
Ức chế COX (ưu tiên COX-2)
giảm tổng hợp PG gây viêm -
Vững bên màng lysosom do đối kháng enzym tiêu protein -
Ức chế di chuyển bạch cầu
Chống kết tập tiểu cầu
Ức chế TXA2 có tác dụng chống kết tập tiểu cầu
3.1.1. Tác dụng chống viêm [5] -
Ức chế sinh tổng hợp PG do ức chế có hồi phục COX, làm giảm PGE2 và PGF2 là
những trung gian hóa học của phản ứng viêm. -
Làm vững bền màng lysosom (thể tiêu bào) ở ổ viêm. Trong quá trình thực bào, các
đạithực bào làm giải phóng các enzym của lysosom (hydrolase, aldolase, phosphatase acid,
colagenase, elastase…), làm tăng thêm quá trình viêm. Do làm bề vững màng lysosom, các
thuốc NSAIDs làm ngăn cản giải phóng các enzyme phân giải, ức chế quá trình viêm. -
Ngoài ra có thể còn có thêm một số cơ chế khác như đối kháng với các chất trung gian hóa
học của viêm do tranh chấp với cơ chất của enzyme, ức chế di chuyển bạch cầu, ức chế
phản ứng kháng nguyên – kháng thể.
3.1.2. Tác dụng giảm đau -
Chỉ có tác dụng với các chứng đau nhẹ, khu trú. Tác dụng tốt với các chứng đau
doviêm (đau khớp, viêm cơ, viêm dây thần kinh, đau răng, đau sau mổ). -
Việc làm giảm tổng hợp PGF2α sẽ làm giảm tính cảm thụ cúa các ngọn dây cảm giác
với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, histamin, serotonin. -
Trong đau do chèn ép cơ học hoặc tác dụng trực tiếp của các tác nhân hóa học, kể
cảtiêm trực tiếp prostaglandin, các NSAIDs có tác dụng giảm đau kém hơn, càng chứng tỏ
cơ chế quan trọng của giảm đau do NSAIDs là do ức chế tổng hợp PG. Ngoài ra còn có thể còn những cơ chế khác. 7
3.1.3. Tác dụng hạ sốt [5]
Với liều điều trị, thuốc NSAIDs chỉ làm hạ nhiệt trên những người sốt do bất kỳ
nguyên nhân gì, không có tác dụng trên người thường. Khi vi khuẩn, độc tố, nấm... (gọi
chung là các chất gây sốt ngoại lai) xâm nhập vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sản xuất
các chất gây sốt nội tại (các cytokin, interferon, TNF ...). Chất này hoạt hóa PG synthetase,
làm tăng tổng hợp PG (đặc biệt là PGE1, PGE2) từ acid arachidonic của vùng dưới đồi, gây
sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hóa) và giảm quá
trình mất nhiệt (co mạch da). Thuốc NSAIDs do ức chế PG synthetase làm giảm tổng hợp
PG, có tác dụng hạ sốt do làm tăng quá trình thải nhiệt (giãn mạch ngoại biên, ra mồ hôi),
lập lại thăng bằng cho trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi. Các NSAIDs không ức chế
được sốt do tiêm trực tiếp PG vào vùng dưới đồi. Vì không có tác dụng đến nguyên nhân
gây sốt nên thuốc hạ sốt chỉ có tác dụng chữa triệu chứng, sau khi thuốc bị thải trừ, sốt sẽ trở lại.
3.1.4. Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu [5]
Trong màng tiểu cầu có chứa nhiều thromboxan synthetase là enzym chuyển
endoperoxyd của PG G2/ H2 thành TXA2 (chỉ tồn tại 1 phút) có tác dụng làm đông vón tiểu
cầu. Nhưng nội mạc mạch cũng rất giàu PGI2 synthetase, là enzym tổng hợp PGI2 có tác
dụng đối lập với TXA2. Vì vậy tiểu cầu chảy trong mạch bình thường không bị đông vón.
Khi nội mạch bị tổn thương, PGI2 giảm; mặt khác, khi tiểu cầu tiếp xúc với thành mạch bị
tổn thương, ngoài việc giải phóng ra TXA2 còn phóng ra các "giả túc" làm dính các tiểu
cầu với nhau và với thành mạch, dẫn tới hiện tượng ngưng kết tiểu cầu. Các NSAIDs ức
chế thromboxan synthetase, làm giảm tổng hợp TXA2 của tiểu cầu nên có tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu. 8
3.2.Tác dụng không mong muốn của nhóm NSAIDs
Hình 3. Tác dụng không mong muốn của nhóm NSAIDs [2]
Việc ức chế tổng hợp PG ngoài các tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm thì nó còn
gây ra các tác dụng khác như:
- Rối loạn dạ dày - ruột
Niêm mạc dạ dày ruột sản xuất ra PG (đặc biệt là PGE2), có tác dụng làm tăng tạo chất
nhầy và có thể là cả kích thích phân bào để thay thế các tế bào bị phá hủy. Như vậy, vai trò
của PGE là để bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa. Thuốc NSAIDs với mức độ khác nhau ức
chế COX làm giảm tổng hợp PG, tạo điều kiện cho HCl và pepsin của dịch vị gây tổn
thương cho niêm mạc khi hàng rào bảo vệ bị suy yếu.
Ngoài ra các NSAIDs còn tác động trực tiếp hủy hoại các tế bào biểu mô tiêu hóa do
phần lớn chúng đều là những acid. Các NSAIDs còn ức chế sự phân chia của tế bào biểu
mô đường tiêu hóa làm thay đổi lưu lượng máu tới các cơ quan tiêu hóa, làm giảm thiểu
các lớp chất cung cấp năng lượng trong các tế bào niêm mạc và hoạt hóa men 5lipoxygenase 9
làm tăng các Leukotrien - là chất gây hủy hoại tế bào biểu mô của hệ tiêu hóa - gây thủng ổ loét.
Vì vậy phải uống thuốc vào lúc no và không dùng thuốc cho những người có tiền sử
loét dạ dày hành tá tràng. Nếu chỉ định NSAIDs kéo dài nên kết hợp với Misoprostol đây
là dẫn chất tổng hợp tương tự như PGE1 có tác dụng chống loét và tiết dịch vị, ngoài ra còn
có tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày tá tràng đối kháng tác hại của thuốc NSAIDs; thuốc
được chỉ định trong loét dạ dày hành tá tràng tiến triển hoặc để dự phòng tác hại của
NSAIDs trên dạ dày hành tá tràng; liều mỗi ngày 2-4 lần, mỗi lần 1 viên sau ăn. - Trên hệ tiết niệu
Do ức chế hình thành PGI2 ở thận làm giảm lưu lượng máu nuôi thận, giảm mức lọc
cầu thận, giải phóng các renin, ảnh hưởng tới việc di chuyển ion và trao đổi nước, gây nên
các rối loạn chức năng tiểu cầu thận, viêm thận mô kẽ, hoại tử nhú thận, suy thận cấp và tăng kali máu. - Trên hệ huyết học
Hội chứng xuất huyết, làm kéo dài thời gian chảy máu, có thể gây ra hiện tượng xuất
huyết dưới da do ức chế ngưng kết tiểu cầu. - Với phụ nữ có thai:
• Trong 3 tháng đầu, NSAIDs dễ gây quái thai
• Trong 3 tháng cuối, NSAIDs dễ gây các rối loạn ở phổi, liên quan đến việc đóng
ống động mạch của bào thai trong tử cung. Mặt khác, do làm giảm PGE và PGF,
NSAIDs có thể kéo dài thời gian mang thai, làm chậm chuyển dạ vì PGE, PGF làm
tăng co góp tử cung trước khi đẻ vài giờ, sự tổng hợp các PG này tăng rất mạnh [5]. 10
4. Một số thuốc NSAIDs 4.1. Aspirin [4]
Cơ chế
Acid acetylsalicylic (aspirin) có tác dụng giảm đau, hạ nhiệt và chống viêm. Nói
chung, cơ chế tác dụng của aspirin cũng tương tự như các thuốc chống viêm không steroid
khác. Thuốc ức chế enzym COX, dẫn đến ức chế tổng hợp PG, thromboxan và các sản
phẩm khác như PGI2 của COX. Có hai loại enzym COX: COX-1 thường được tìm thấy
trong các mô tế bào bình thường của cơ thể (COX-1 duy trì bình thường niêm mạc dạ dày;
chức năng thận và tiểu cầu) trong khi COX-2 chủ yếu thấy ở vị trí viêm, bị kích thích tăng
tạo PG do các cytokin và trung gian hóa học của quá trình viêm. Cơ chế ức chế enzym
COX của aspirin khác biệt hẳn so với các thuốc chống viêm không steroid khác. Aspirin
gắn cộng trị với cả hai loại COX dẫn đến ức chế không đảo ngược hoạt tính của enzym này,
do đó thời gian tác dụng của aspirin liên quan đến tốc độ vòng chuyển hóa của COX. Còn
với các thuốc chống viêm không steroid khác, do chỉ ức chế cạnh tranh tại vị trí tác dụng
của COX, thời gian tác dụng sẽ liên quan trực tiếp đến thời gian thuốc tồn tại trong cơ thể.
Aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. Cơ chế do ức chế COX của tiểu cầu dẫn đến
ức chế tổng hợp TXA2 là chất gây kết tập tiểu cầu. Tiểu cầu là tế bào không có nhân, không
có khả năng tổng hợp COX mới, do đó không giống như các thuốc chống viêm không 11
steroid khác, aspirin ức chế không thuận nghịch kết tập tiểu cầu, tác dụng này kéo dài suốt
đời sống của tiểu cầu (8 - 11 ngày). Tác dụng ức chế TXA2 xảy ra nhanh và không liên
quan đến nồng độ aspirin trong huyết thanh có thể vì COX trong tiểu cầu đã bị bất hoạt
trước khi vào tuần hoàn toàn thân. Tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu có tính chất tích lũy
khi sử dụng các liều lặp lại. Liều aspirin 20 - 50 mg/ngày có thể hầu như ức chế hoàn toàn
sự tổng hợp thromboxan của tiểu cầu trong vài ngày.
Liều cao 100 - 300 mg có thể ngay tức thì cho tác dụng ức chế tối đa. Chỉ định
- Nhờ tác dụng chống kết tập tiểu cầu, aspirin được sử dụng trong một số bệnh lý
tim mạch như đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim và dự phòng biến chứng tim mạch
ở các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao. Thuốc cũng được sử dụng trong điều
trị và dự phòng một số bệnh lý mạch não như đột quỵ.
- Giảm đau nhẹ và vừa, giảm sốt. Vì có tỷ lệ cao về ADR ở đường tiêu hóa, nên
aspirin hay được thay thế bằng Paracetamol, dung nạp tốt hơn.
- Điều trị hội chứng Kawasaki vì có tác dụng chống viêm, hạ sốt và chống huyết khối.
- Chống viêm cấp và mạn như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu
niên, thoái hóa khớp và viêm cột sống dính khớp. Chống chỉ định
- Do nguy cơ dị ứng chéo, không dùng aspirin cho người đã có triệu chứng hen,
viêm mũi, phù mạch hoặc mày đay khi dùng aspirin hoặc NSAIDs khác trước đây.
- Trẻ em và thiếu niên nhiễm virus có hoặc không có kèm sốt. Người có bệnh ưa
chảy máu hoặc rối loạn chảy máu, giảm tiểu cầu, loét dạ dày hoặc tá tràng đang
hoạt động, suy tim vừa và nặng, suy gan nặng, suy thận nặng (tốc độ lọc cầu
thận dưới 10 ml/phút) và xơ gan.
- Người bị bệnh gút (liều thấp cũng làm tăng nồng độ urat).
- Phụ nữ mang thai trong 3 tháng cuối của thai kỳ. 12
4.2. Celecoxib [4]
Cơ chế
Celecoxib là một thuốc chống viêm không steroid, ức chế chọn lọc COX-2, có các
tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ sốt. Cơ chế tác dụng của celecoxib được coi là ức chế
sự tổng hợp PG, chủ yếu thông qua tác dụng ức chế COX-2, dẫn đến làm giảm sự tạo thành
các PG. Khác với phần lớn các thuốc chống viêm không steroid có trước đây, celecoxib
không ức chế COX-1 với các nồng độ điều trị ở người. COX-1 là một enzym có ở hầu hết
các mô, bạch cầu đơn nhân to và tiểu cầu. COX-1 tham gia vào tạo cục máu đông (như
thúc đẩy tiểu cầu ngưng tập) duy trì hàng rào niêm mạc dạ dày và chức năng thận (như duy
trì tưới máu thận). Do không ức chế COX-1 nên celecoxib ít có nguy cơ gây các tác dụng
phụ (thí dụ xuất huyết, viêm loét dạ dày, kéo dài thời gian chảy máu), nhưng có thể gây các
tác dụng phụ ở thận tương tự như các thuốc chống viêm không steroid khác. Celecoxib có
thể làm tăng nguy cơ huyết khối mạch máu ở một số bệnh nhân vì thuốc ức chế tổng hợp
PG (một chất kháng huyết khối) và không tác động đến TXA2 (một chất dễ gây huyết khối). 13
Ngoài ra, celecoxib còn có thể ngăn chặn tăng sinh tế bào ung thư đại tràng và làm giảm
kích thước polyp đại trực tràng.
Chỉ định
- Điều trị triệu chứng thoái hóa khớp ở người lớn.
- Điều trị triệu chứng viêm khớp dạng thấp ở người lớn. - Điều trị đau cấp.
- Điều trị thống kinh nguyên phát.
Chống chỉ định
- Mẫn cảm với celecoxib, sulfonamid.
- Viêm loét dạ dày tá tràng tiến triển hoặc chảy máu dạ dày ruột.
- Bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim, bệnh mạch ngoại biên, bệnh mach não.
- Suy tim sung huyết độ II - IV theo phân loại NYHA.
- Suy thận nặng (Clcr < 30 ml/phút).
- Suy gan nặng (Albumin huyết tương dưới 25 g/1 hoặc điểm Child-Pugh >10).
- Bệnh viêm ruột (bệnh Crohn, viêm loét đại tràng).
- Tiền sử bị hen, viêm mũi cấp, polyp mũi, phù mạch thần kinh, mày đay hoặc các
phản ứng kiểu dị ứng khác sau khi dùng Aspirin hoặc các thuốc chống viêm
không steroid khác. Đã có báo cáo về các phản ứng kiểu phản vệ nặng, đôi khi
gây chết, với các thuốc chống viêm không steroid ở những người bệnh này.
- Không dùng giảm đau trong thời gian ghép nối tắt động mạch vành.
- Phụ nữ đang mang thai và phụ nữ có khả năng mang thai trừ khi đang dùng một
biện pháp tránh thai có hiệu quả cao. Celecoxib gây dị tật thai nhi trong hai
nghiên cứu trên động vật. Nguy cơ trên phụ nữ mang thai chưa rõ nhưng cũng chưa thể loại trừ. - Phụ nữ cho con bú. 14
5. So sánh COX-1 và COX-2
Trong khi COX-1 được biểu hiện chủ yếu ở hầu hết các tế bào và mô thì COX-2
thường không thể phát hiện được nhưng nhanh chóng được tạo ra khi các tế bào gặp phải các kích thích viêm [1]. COX-1 COX-2 Nguồn
Có ở tế bào và mô (có tính cấu Tạo ra do quá trình viêm gốc thành) “enzym cảm hứng” “enzym cấu tạo” Các ảnh - PG sinh lý: - PG bệnh lý: hưởng
• PGE1, E2: ức chế tiết dịch dạ • PGE1, E2: sốt
dày, tăng sản xuất chất nhầy • PGF2: đau nhức
• PGF2: kích thích nhu động • Viêm tử cung
• PGI2: gây giãn mạch và thúc
đẩy bài tiết Na+ qua thận
- TXA2: kết tập tiểu cầu Các ảnh
Chống kết tập tiểu cầu Ức
- Giảm đau Ức chế PGF2 ở hưởng khi chế TXA
ngọn dây cảm giác giảm bị ức chế 2 có tác dụng
cảm thụ với các chất gây đau
chống kết tập tiểu cầu
- Hạ sốt Ức chế PG
synthetase ở trung tâm điều
nhiệt ức chế tổng hợp PG E1, E2.
- Chống viêm Ức chế COX
(ưu tiên COX-2) giảm tổng hợp PG gây viêm 15 Tác dụng
- Trên máu: kéo dài thời gian
Mẫn cảm, độc với gan, dị tật ở không
chảy máu, tăng nguy cơ chảy
thai nhi, xuất huyết khi sinh mong máu, mất máu qua phân… muốn
- Trên tiêu hóa: kích ứng, đau ...
thượng vị, loét dạ dày tá
tràng, xuất huyết tiêu hóa…
- Trên thận: giảm lưu lượng
máu thận, giảm sức lọc cầu
thận viêm thận kẽ, ứ nước
6. Ví dụ về ca lâm sàng [3]
“Ông A bị nhồi máu cơ tim”
Cách đây vài ngày, ông A nhập viện do đau dữ dội ở vùng ngực, không có dấu hiệu
gì dự báo trước. Người đàn ông 68 tuổi này – hiện đang dùng celecoxib để giảm đau do
thoái hóa khớp háng – bị nhồi máu cơ tim. Hôm nay, vợ ông ấy đến mua thuốc theo toa:
Efient 10mg (prasugrel) (1 viên mỗi ngày), Kardégic 75mg (aspirin) (1 gói mỗi ngày),
atenolol 50mg (1 viên mỗi ngày), perindopril 5mg (1 viên mỗi ngày) và atorvastatin 20mg
(1 viên mỗi ngày). Cô ấy cũng đề nghị mua thêm celecoxib.
Hỏi: Có thể bán thuốc celecoxib không? Trả lời:
Không! Từ bây giờ thuốc này bị chống chỉ định với ông A. Phân tích ca:
Sự kết tập tiểu cầu phụ thuộc sự cân bằng giữa PGI2 (có tác dụng giãn mạch và chống
kết tập tiểu cầu) được sản xuất bởi tế bào nội mô dưới ảnh hưởng của COX-2; và TXA2
(tiền chất gây kết tập tiểu cầu) được tổng hợp bởi tiểu cầu dưới ảnh hưởng của COX-1. 16
Nhóm thuốc coxibs, ức chế chọn lọc COX-2 nên có tác dụng gây huyết khối.
Từ năm 2005, nhóm coxibs bị chống chỉ định trong trường hợp thiếu máu cục bộ cơ
tim, bệnh động mạch ngoại biên, tiền sử đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua.
Các NSAIDs không chọn lọc không có tác dụng gây kết tập tiểu cầu. Tuy nhiên,
thuốc cũng tăng nguy cơ biến cố tim mạch do tăng huyết áp tâm trương từ 3,5 đến 5mmHg.
Mà sự tăng huyết áp tâm trương 5 mmHg có liên quan đến tăng 15% nguy cơ nhồi máu cơ
tim và 30 đến 40% nguy cơ tai biến mạch máu não. Xử trí:
Dược sĩ gọi điện cho bác sĩ khoa xương khớp về nguy cơ trên. Sau khi cân nhắc, bác
sĩ không chọn giải pháp thay thế celecoxib bằng một NSAIDs khác do nguy cơ tương tác
giữa NSAIDs với các chất chống đông và ức chế men chuyển. Thay vào đó, bác sĩ đã gởi
một toa thuốc có chứa Ixprim (paracetamol và tramadol) và yêu cầu ông A tái khám. Lưu
ý: Do làm tăng nguy cơ tim mạch liên quan đến tác dụng gây huyết khối, các thuốc ức chế
chọn lọc COX-2 bị chống chỉ định ở bệnh nhân có bệnh thiếu máu cục bộ.
7. Nguyên tắc chung khi sử dụng thuốc NSAIDs [5]
- Việc chọn thuốc tùy thuốc vào cá thể. Có người chịu đựng được thuốc này nhưng
không chịu được thuốc khác.
- Uống trong hoặc sau bữa ăn để tránh kích ứng dạ dày. 17
- Không chỉ định bênh nhân có tiền sử loét dạ dày. Trong trường hợp thật cần thiết,
phải dùng cùng với các chất bảo vệ niêm mạc dạ dày. Song, những tai biến tiêu hóa
không phải do tác dụng kích thích trực tiếp của thuốc lên niêm mạc mà còn do tác dụng chung của thuốc
- Chỉ định thận trọng đối với bệnh nhân viêm thận, suy gan, có cơ địa di ứng, cao huyết áp.
- Khi điều trị kéo dài, cần kiểm tra có định kỳ (2 tuần 1 lần) công thức máu, chức phận thận.
- Nếu dùng liều cao để tấn công, chỉ kéo dài 5-7 ngày (nhanh chóng tìm được lêìu
thấp có tác dụng điều trị để tránh được tai biến)
- Chú ý khi phối hợp thuốc:
• Không dùng phối hợp các NSAIDs với nhau vì làm tăng độc tính của nhau.
• Không dùng NSAIDs cùng với thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K
(dicumarol, warfarin), sulfamid hạ đường huyết, diphenylhydantoin, vì NSAIDs sẽ
đẩy các thuốc này ra khỏi nơi dự trữ (protein huyết tương), làm tăng đọc. nếu vẫn
cần phối hợp thì giảm liều các thuốc đó.
• Thuốc NSAIDs có thể làm giảm tác dụng một số thuốc do làm tăng giáng hóa hoặc
đối kháng tại nơi tác dụng (meprobamate, androgen, lợi niệu furosemid) 18