BỆNH TĂNG TIỂU CẦU NGUYÊN PHÁT - ĐỊNH NGHĨA VÀ CHẨN ĐOÁN môn Sinh học về tế bào | Trường Đại Học Tây Nguyên

lOMoAR cPSD| 22014077
BỆNH TĂNG TIỂU CẦU NGUYÊN PHÁT 1. ĐỊNH NGHĨA
Tăng tiểu cầu nguyên phát là một bệnh thuộc rối loạn tăng sinh tủy mạn tính không có đột biến NST
Ph, do rối loạn đơn dòng của tế bào gốc vạn năng làm mất điều hòa sản sinh mẫu tiểu cầu (MTC) trong
tủy xương dẫn đến tăng số lượng tiểu cầu (TC) trong máu và rối loạn này có liên quan đến đột biến JAK2 hoặc MPL.
2. CHẨN ĐOÁN BỆNH
Tiêu chuẩn chẩn đoán TTCNP theo WHO 2008:
Đủ 4 tiêu chuẩn:
– TC > 450 x 109/L kéo dài hằng định.
– Mẫu sinh thiết tuỷ xương cho thấy sự tăng sinh chủ yếu dòng MTC với tăng số lượng MTC kích
thước lớn, trưởng thành (> 4 MTC/ 1 quang trường 40). Không có sự tăng đáng kể hay chuyển
trái của dòng bạch cầu hạt hoặc dòng HC.
– Không phù hợp các tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO về: ĐHCNP†, XTNP‡, CML BCR–ABL
(+) §, LST ǁ hoặc các bệnh lý dòng tủy khác.
– Có đột biến JAK2V617F hoặc dấu ấn đơn dòng khác, hoặc trong trường hợp không có sự hiện
diện của 1 dấu ấn đơn dòng thì phải không có bằng chứng của tăng TC thứ phát ¶. ❖ Ghi chú:
+ Yêu cầu: Thất bại trong bù sắt để làm tăng nồng độ Hb trong ĐHCNP khi mức ferritin huyết
thanh giảm. Loại trừ ĐHCNP dựa vào mức Hb và Hct, và không đòi hỏi khảo sát khối HC.
+ Yêu cầu: Không có xơ hóa reticulin, xơ hóa collagen, tế bào non của dòng hồng cầu và bạch
cầu ở phết máu ngoại vi, hoặc có dấu hiệu tăng sinh tế bào và hình dạng của MTC gợi ý bệnh
xơ hóa tủy nguyên phát. + Yêu cầu: Không có BCR-ABL.
+ Yêu cầu: không có bất thường về loạn sản hồng cầu và bạch cầu hạt
Nguyên nhân của tăng tiểu cầu thứ phát gồm thiếu sắt, lách to, phẫu thuật, nhiễm trùng, viêm, bệnh
mô liên kết, K di căn, và rối loạn tăng sinh dòng lympho. Tuy nhiên, Nếu có bằng chứng của tăng TC
thứ phát không có nghĩa là loại trừ TTCNP nếu những tiêu chuẩn khác có. lOMoAR cPSD| 22014077
3. LƯU ĐỒ CHẨN ĐOÁN Ti ể u c ầ u > 4
50 x 10 9 /l kéo dài h ằ ng đ ị nh mà không có d ấ u hi ệ u c ủ a tăng
ti ể u c ầ u ph ả n ứ ng (ví d ụ : thi ế u s ắ t, r ố i lo ạ n viêm nhi ễ m, nhi ễ m trùng
mãn tính ho ặ c b ệ nh ác tính) XN tìm đ ộ t bi ế n JAK2 V617F JAK2 V617F dương J AK2 V617F âm tính tính
Phân tích MPL đ ộ t bi ế n n ( ế u có) Đ ộ t bi ế n MPL dương Đ ộ t bi ế n MPL âm tính tính Sinh thi ế Sinh thi t t ủ y ế t t ủ y Mô h ọ c t ủ y xương xương xương không phù h ợ p v ớ i MPN Không ch ắ c là ET hay ET hay PMF tùy Mô h ọ c t ủ y xương
M P N khác. Xem xét đ ế n thu ộ c vào mô h ọ c phù h ợ p v ớ i MPN
vi ệ c ki ể m tra CML (b ao g ồ m BCR/ABL) hay
tăng ti ể u c ầ u th ứ phát
4. PHÂN NHÓM NGUY CƠ HUYẾT KHỐI VÀ XUẤT HUYẾT TRÊN BNTTCNP
Bảng 1.1: Phân loại nguy cơ huyết khối
Nguy cơ huyết khối của BN tăng tiểu cầu nguyên phát (% BN/ năm) lOMoAR cPSD| 22014077
Nguy cơ xuất huyết
+ Dùng Aspirin hoặc các thuốc kháng viêm Nonsteroid (NSAIDs) khác +
Số lượng TC >1.500 k/ul
5. BILAN TRƯỚC ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU 5.1.
Bilan xét nghiệm thường quy
– Chức năng gan (AST, ALT, Bilirubin)
– Chức năng thận (creatinin), LDH, acid uric, Ion đồ – Đường huyết – Đông máu toàn bộ – Bilan siêu vi – Xq phổi
– Siêu âm bụng, siêu âm tim, ECG, +/- CT Scan bụng 5.2.
Bilan xét nghiệm để chẩn đoán xác định bệnh
– Huyết đồ, phết máu ngoại biên, hồng cầu lưới. – FeS, Ferritine, định lượng Erythropoietin
– Tuỷ đồ, sinh thiết tủy.
– Tìm đột biến gen JAK2V617F hoặc MPLW515K/L (khi JAK2V617F âm tính).
– Khảo sát tổ hợp gen BCR-ABL (loại trừ CML, khi JAK2V617F âm tính). 5.3.
Các xét nghiệm khác để tìm nguyên nhân tăng TC thứ phát: CRP, Fibrinogen ...
6. PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ 6.1.
Chỉ định điều trị
Khuyến cáo dựa trên từng BN với các nhóm nguy cơ: – Nhóm nguy cơ cao:
+ BN > 60 tuổi hoặc có tiền sử huyết khối trước đó nên được điều trị liệu pháp làm giảm tế bào
để ngăn chặn huyết khối.
+ BN có số lượng TC > 1.500 x 109/L nên được điều trị với liệu pháp làm giảm tế bào để tránh chảy máu. – Nhóm nguy cơ thấp:
+ BN < 60 tuổi , không có tiền sử huyết khối và số lượng TC < 1.500 x 109/L thường không
được điều trị thuốc giảm tế bào.
❖ Mục tiêu điều trị là ngăn chặn biến chứng xuất huyết và huyết khối xảy ra hoặc tái phát, giảm
thiểu nguy cơ mắc bệnh bạch cầu cấp và xơ tủy thứ phát, giảm các triệu chứng toàn thân (sốt, sụt
cân, đổ mồ hôi đêm), quản lý các yếu tố rủi ro (mang thai, phẫu thuật). ❖ Khuyến cáo:
– Điều trị tích cực ở những BN có yếu tố nguy cơ tim mạch
– Aspirin 75 – 100mg/ ngày đối với những BN được lựa chọn (xem phần dưới)
– Điều trị giảm TB cho những BN thuộc nhóm nguy cơ cao. Mục tiêu là đưa số lượng TB trở về mức bình thường.
– Điều trị giảm TB nên được xem xét ở những BN thuộc nhóm nguy cơ thấp có yếu tố nguy cơ tim
mạch không kiểm soát được.
– Điều trị giảm TB cũng nên được xem xét ở những BN thuộc nhóm nguy cơ thấp và có thêm bất
kỳ yếu tố nào dưới đây. Và quan trọng là phải đánh giá sự tiến triển đến xơ tủy trước khi điều trị.
+ Lách to tiến triển hoặc có triệu chứng
+ Bằng chứng của sự tiến triển: sụt cân, đổ mồ hôi đêm. lOMoAR cPSD| 22014077
+ Tăng BC và/ hoặc TC tiến triển
– Ghép tủy không được đề nghị đối với BN TTCNP. 6.2.
Phương pháp điều trị
6.2.1. Aspirin – Liều 75mg/ ngày.
– Tác dụng phụ: chảy máu kéo dài và chống chỉ định ở BN tăng TC đang chảy máu, loét đường tiêu hóa. – Đối tượng: + BN nhóm nguy cơ cao
+ BN nhóm nguy cơ thấp có 1 hay nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch +
BN nhóm nguy cơ thấp có triệu chứng vi mạch đầu chi.
– Aspirin không được khuyến cáo ở những BN nhóm nguy cơ thấp và không có yếu tố nguy cơ tim
mạch, nhưng có thể được xem xét ở BN trong nhóm có đột biến JAK2 vì nguy cơ huyết khối cao.
– BN có số lượng TC > 1.500 x 109/L không nên điều trị với Aspirin vì tăng nguy cơ chảy máu.
Nên điều trị trước với thuốc giảm TB cho đến khi TC ổn định < 1.000 x 109/L thì bắt đầu ASA lại.
– Sự phối hợp của Aspirin và Anagrelide thường được dùng một cách thận trọng do làm tăng nguy
cơ chảy máu và không được khuyến cáo ở những BN có chảy máu trước đó.
6.2.2. Chiết tách TC
– Chiết tách TC được xem xét ở những BN thuộc nhóm nguy cơ cao hoặc cần giảm số lượng TC
nhanh chóng (mang thai nhất là trong 3 tháng đầu tiên vì không thể loại trừ các thuốc giảm tế
bào có thể gây quái thai, phẫu thuật)...
– Phương pháp làm giảm TC này chỉ nhất thời và có thể làm tăng TC phản ứng.
6.2.3. Thuốc giảm tế bào Lựa chọn thuốc
BN < 60 tuổi: Interferon (1st), Hydroxyurea hoặc Anagrelide (2nd)
BN > 60 tuổi: Hydroxyurea hoặc Interferon (1st), Anagrelide (2nd)
BN > 75 tuổi hoặc có thời gian sống ngắn: Hydroxyurea (1st), busulfan liên tục (2nd), 32P (3rd)
Điều trị kết hợp (Hydroxyurea + Anagrelide, Hydroxyurea + Interferon) có thể được lựa chọn thay
thế ở những BN phù hợp nếu việc sử dụng thuốc đơn trị có tác dụng phụ. ✓ Hydroxyurea:
– Liều tấn công: 500 – 1000mg/ngày (10-30mg/kg/ngày). Trong tình huống cần giảm TC nhanh
chóng: 1500 – 2000mg/ ngày.
– Liều duy trì: tuỳ từng cá nhân dựa vào huyết đồ
– BC và TC giảm sau vài ngày. Mục đích: tiểu cầu giảm < 500 x 109/L trong 8 tuần. Thời gian
đầu, theo dõi công thức máu mỗi tuần, sau đó theo dõi mỗi 4 – 8 tuần.
– Thận trọng: không dùng trong mang thai, ngưng thuốc ít nhất 3 tháng trước khi thụ thai ở cả nam và nữ.
✓ Tác dụng phụ: rối loạn tiêu hóa, tăng sắc tố da, loét niêm mạc, loét chân, chuyển dạng bệnh bạch
cầu (10-20% sau điều trị 20 năm).
✓ Anagrelide (dẫn xuất quinazoline): ức chế trưởng thành mẫu tiểu cầu trong tủy. lOMoAR cPSD| 22014077
– Liều khởi đầu: (0,5mg x 4 lần)/ngày hoặc (1mg x 2 lần)/ngày (điều chỉnh mỗi tuần khi cần, không
quá 10mg/ngày). Người lớn: 2-3mg/ngày : 2 – 3 lần. Liều tối đa không vượt quá 10mg/ ngày hoặc 3mg/ liều.
– Tác dụng phụ: tim mạch thường gặp (đánh trống ngực, loạn nhịp) tác dụng giao cảm và giãn
mạch (triệu chứng dạ dày – ruột, hồi hộp, ứ dịch, đau đầu) nên Anagrelide chỉ được đề nghị ở
những BN không có suy tim hoặc loạn nhịp tim. Cần ECG và siêu âm tim trước khi bắt đầu sử
dụng. Thận trọng với người già và BN mang thai.
✓ Interferon (IFN): Hội chẩn bệnh viện (chi phí cao)
– Chỉ định: bệnh nhân trẻ (do không tăng nguy cơ mắc bệnh bạch cầu), phụ nữ mang thai (không
gây quái thai), không dung nạp Hydroxyurea. – Các dạng IFN: o
Pegylated interferon alfa-2a (Pegasys R):
• Liều tấn công: 90μg (TDD) 1 lần/ tuần.
• Khi phản ứng ổn định, kiểm soát mỗi 4 – 8 tuần. o
Pegylated interferon alfa-2b (PeglntronR):
• Liều khởi đầu: 0.5 μg/kg (TDD) 1 lần/tuần.
• Đáp ứng được nhìn thấy trong 2 – 3 tháng. Tăng liều nếu số lượng tế bào còn cao sau 3
tháng. Hầu hết bệnh nhân đáp ứng với liều từ 0.5 – 0.75 μg/kg.
• Liều duy trì: khi đạt được tác dụng cần thiết thì giảm liều thấp nhất có hiệu quả.
– Chống chỉ định: bệnh tuyến giáp, rối loạn tâm thần.
– Tác dụng phụ: triệu chứng giống cúm, rối loạn tâm thần. Ngưng điều trị nếu bệnh nhân phát triển rối loạn tâm thần. 7. TIÊN LƯỢNG
Bệnh nhân TTCNP, nhất là nhóm nguy cơ thấp, có tiên lượng tương đối tốt. Thời gian sống thêm
gần với người bình thường cùng lứa tuổi. Nguyên nhân tử vong chủ yếu là do tắc mạch. Một số trường
hợp có thể chuyển thành bạch cầu cấp.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Phan Thị Xinh, Hoàng Anh Vũ, Nguyễn Tấn Bỉnh. (2010). "Ứng dụng kỹ thuật ASO-PCR xác định
đột biến JAK2V617F trong những rối loạn tăng sinh tủy".
2. Antonioli E., Guglielmelli P., Poli G. (2008). "Influence of JAK2V617F allele burden on phenotype
in essential thrombocythemia ". Haematologica, 93, 41-48.
3. Baxter EJ., Scott LM., Campbell PJ. (2005). "Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in
human myeloproliferative disorders". Lancet, 365, 1054-1061.
4. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. (2006). Essential thrombocythemias. Clinical evolutionary and
biological data. In Cancer (Vol. 58, pp. 2440-2447)
5. Brain BJ., Matutes E. (2010). Essential thrombocythaemia. In Myeloid Malignancies (pp. 81-84)
6. Finazzi G., Rambaldi A., Barbui T. (2007). "Risk of thrombosis in patients with essential
thrombocytothemia and polycythemia vera according to JAK2V617F mutation status".
Haematological, 92, 135 - 136.
7. Jensen MK., Brown P. de Nully, Nielsen OJ. (2000). "Incidence, clinical features and outcome of
essential thrombocythaemia in a well defined geographical area". Eur J Haematol, 65, 132-139.
8. Kralovics R., Teo SS., Bucer AS. (2005). "Altered gene expression in myeloproliferative disorders
correlates with activation of signaling by the V617F mutation of JAK2". Blood, 106, 3374-3376.
9. Nordic MPD Study Group (2013). “Nordic guidelines on the diagnosis and treatment of patients with
Myeloproliferative Neoplasms”.