Khóa học Hóa Dược 1: Tổng quan và Nghiên cứu Thuốc Mới . Môn Hóa dược | Đại học Trường Đại học Phenika.

lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024 Hóa dược
Hóa dược là một NGÀNH khoa học dựa trên nền tảng hóa học ể nghiên cứu
các vấn ề của ngành khoa học sinh học, y học và dược học. Hóa dược bao gồm
việc khám phá, phát minh, thiết kế, xác ịnh và tổng hợp các chất có tác dụng
hoạt tính sinh học, nghiên cứu sự chuyển hóa, giải thích cơ chế tác ộng của
chúng ở mức ộ phân tử, xây dựng mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng sinh học (Định nghĩa IUPAC)
Hóa dược = Hóa học + Dược học TS. Hoàng Văn Hải 1 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024 Hóa dược
Môn Hóa dược cho dược sĩ giảng dạy gì? Các nước phương Tây:
- Đích phân tử và cơ chế tác dụng của thuốc ở mức ộ phân tử
- Liên quan cấu trúc tác dụng, cấu trúc – ADMET
- Quá trình nghiên cứu phát triển thuốc mới TS. Hoàng Văn Hải Hóa dược
Môn Hóa dược cho dược sĩ giảng dạy gì? Việt Nam:
Phân tích tính chất hóa chất hóa lý, hóa học của dược chất ứng dụng vào:
- Kiểm nghiệm: Định tính (có úng dược chất ó không), ịnh lượng (lượng dược
chất có trong chế phẩm), thử tạp (xác ịnh sự có mặt có các tạp chất và giới
hạn của nó có trong chế phẩm) TS. Hoàng Văn Hải lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024 Hóa dược
Môn Hóa dược cho dược sĩ giảng dạy gì? Việt Nam:
Phân tích tính chất hóa chất hóa lý, hóa học của dược chất ứng dụng vào: - Dược
ộng học: Liên quan cấu trúc tới quá trình hấp thu, phân bố, chuyển
hóa, thải trừ, ộc tính của thuốc
Hướng dẫn sử dụng thuốc hợp lý
Bào chế hợp lý ể tăng tác dụng của thuốc TS. Hoàng Văn Hải Hóa dược
Môn Hóa dược cho dược sĩ giảng dạy gì? Việt Nam:
Phân tích tính chất hóa chất hóa lý, hóa học của dược chất ứng dụng vào:
- Bào chế: Các thống số hóa lý của dược chất: ộ tan, ộ thân dầu, tính acid-
base, khả năng thấm qua màng sinh học, ộ bền của dược chất lựa chọn dạng
bào chế nào? Các tá dược i kèm? Cách bảo quản ể tăng ộ ổn ịnh TS. Hoàng Văn Hải 3 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024 Hóa dược
Môn Hóa dược cho dược sĩ giảng dạy gì? Việt Nam:
Phân tích tính chất hóa chất hóa lý, hóa học của dược chất ứng dụng vào:
- Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng: giải thích cơ chế tác dụng của thuốc ở
mức ộ phân tử, so sánh tác dụng các thuốc, là cơ sở cho việc phát triển thuốc mới TS. Hoàng Văn Hải TS. Hoàng Văn Hải lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024 Thuốc, Dược chất
Luật Dược (2016): “Thuốc là chế phẩm có chứa dược chất hoặc dược liệu dùng cho người
nhằm mục ích phòng bệnh, chuẩn oán bệnh, chữa bệnh, iều trị bệnh, giảm nhẹ bệnh, iều
chỉnh chức năng sinh lý của cơ thể người gồm thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, thuốc cổ
truyền, vaccin và sinh phẩm”
Dược chất (hoạt chất) là chất hay hỗn hợp dùng ể sản xuất thuốc có tác dụng dược lý hoặc
có tác dụng trực tiếp trong phòng bệnh, chuẩn oán bệnh, chữa bệnh, iều trị bệnh, giảm
nhẹ bệnh, iều chỉnh chức năng sinh lý của cơ thể người
Thuốc = dược chất + tá dược + bao bì, nhãn TS. Hoàng Văn Hải
1. NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI TS. Hoàng Văn Hải 5 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024
Lịch sử nghiên cứu & phát triển thuốc
1. Giai oạn cổ - trung ại (trước 1817)
- Sử dụng thuốc tự nhiên toàn phần
2. Giai oạn cận ại (1817- 192x)
- Bắt ầu sử dụng thuốc tự nhiên ở dạng hoạt chất chiết xuất tinh khiết
3. Giai oạn hiện ại (192x – nay)
- Sử dụng thuốc ở dạng tinh khiết: tổng hợp hóa dược, vi sinh vật, công nghệ sinh học. TS. Hoàng Văn Hải TS. Hoàng Văn Hải 6 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024 Friedrich Wohler (1880-1882) TS. Hoàng Văn Hải 7 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024 TS. Hoàng Văn Hải 8 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024
Nghiên cứu và phát triển thuốc hiện ại
1. Phát hiện ngẫu nhiên: Penicillin G
- Howard Florey, Ernst Chain tại ại học Oxford phân lập ược
penicillin bằng sắc ký cột và ông khô
- Thử nghiệm lâm sàng 1941 cho kết quả thành công ngoạn mục
- 1944, Hoa Kỳ ủ lượng Penicliin dùng cho WW2
- 1945, Xác ịnh ược cấu trúc Penicliin bằng nhiễu xạ tia X
- 1945, Fleming, Florey, Chain ược nhận giải Nobel
Nghiên cứu và phát triển thuốc hiện ại
2. Tái ịnh vị: Sildenafil
- Sildenafil ược thiết kế với mục tiêu iều trị tăng huyết áp
- 1991-1992: Thử nghiệm lâm sàng pha I
- 1993: Thất bại thử nghiệm lâm sàng pha II tăng liều báo cáo tác dụng phụ.
- Thử nghiệm lâm sàng iều trị yếu sinh lý
- 1998, FDA cấp phép lưu hành trên thị trường: Viagra® TS. Hoàng Văn Hải TS. Hoàng Văn Hải 9 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024 Nature Reviews 20
Số thuốc cấp phép/1 tỷ USD
Tỷ trọng kinh phí từng giai đoạn TS. Hoàng Văn Hải 10 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024 TS. Hoàng Văn Hải 11 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024
Nghiên cứu phát triển thuốc hiện ại 3.1. Lựa chọn bệnh
Câu hỏi tiên quyết: Lợi nhuận thu ược từ thị trường có ủ bù ắp chi phí phát triển và thử nghiệm thuốc?
Câu hỏi ược giải quyết:
- Tỷ lệ bệnh nhân/dân số
- Bệnh có ảnh hưởng tới các nước phát triển?
- Đã có thuốc ược cấp phép trên thị trường chưa? Ưu nhược iểm thuốc ó?
Còn thị phần ể phát triển 12 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024
Nghiên cứu phát triển thuốc hiện ại
3.2. Lựa chọn mục tiêu phân tử
Mục tiêu phân tử (target): Thường là ại phân tử liên quan tới căn bệnh và thuốc có thể tác dụng ược.
Các mục tiêu phân tử: enzym, receptor, kênh vận chuyển, acid nucleic, protein cấu trúc. Nguyên tắc lựa chọn:
- Có khả năng liên kết với phân tử “thuốc” - Có tính chọn lọc - Có tính mới
Nghiên cứu phát triển thuốc hiện ại
3.3. Xác ịnh chất dẫn ường
Chất dẫn ường (lead compound) là chất hóa học có tác dụng sinh học, có triển vọng iều
trị bệnh và làm cơ sở cho việc phát triển thuốc mới.
Xác ịnh chất dẫn ường - Ngân hàng hóa chất - Đối tác - Hóa tổ hợp 13 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024
Nghiên cứu phát triển thuốc hiện ại
3.3. Xác ịnh chất dẫn ường - Thế giới tự nhiên:
b. Nguồn gốc VSV: kháng sinh c. Sinh vật biển d. Động vật e. Các chất nội sinh 14 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024
Nghiên cứu phát triển thuốc hiện ại 3.5. Phát triển a. Thử tiền lâm sàng
Trên ộng vật: gặm nhấm và không gặm nhấm
Thử ộc tính: cấp, trường diễn, khả năng gây ung thư, ộc tính sinh sản b. Nghiên
cứu quy trình tổng hợp: quy mô pilot công nghiệp
c. Nghiên cứu bào chế ể có chế phẩm thử lâm sàng Nộp
ơn xin thử nghiệm trên người (thử lâm sàng) 15 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024 Thử nghiệm lâm sàng Pha 1: -
Thử trên ối tương khỏe mạnh (20-100), một số trường hợp ặc biệt thử trên bệnh nhân -
Mục ích: Đánh giá ộ an toàn, xác ịnh liều dùng -
Tỷ lệ thành công: 70% Pha 2: -
Đến vài trăm bệnh nhân -
Mục ích: Đánh giá hiệu quả, tác dụng phụ - Tỷ lệ thành công: 33% Thử nghiệm lâm sàng Pha 3:
- 300 tới 3000 người bệnh
- Mục ích: Đánh giá hiệu quả và theo dõi các phản ứng bất lợi
- Tỷ lệ thành công: 20-30% Pha 4:
- Theo dõi khi thuốc ược ưa ra thị trường/ trên vài nghìn người
- Mục ích: Đánh giá hiệu quả và an toàn 16 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024
2. DƯỢC CHẤT VÀ CÁC NHÓM CHỨC THƯỜNG GẶP TS. Hoàng Văn Hải Tên dược chất
- Tên dược chất do cá nhân hoặc tổ chức phát minh ề xuất và ược cơ quan chuyên trách về
tên dược chất của WHO xem xét phê duyệt
- Tên này là tên quốc tế không ộc quyền (international nonproprietary name). Tất cả các tổ
chức cá nhân ều ược sử dụng tên này.
- Các thuốc có tác dụng dược lý tương tự nhau (cùng nhóm dược lý) có một phần tên giống nhau ể dễ nhận biết
VD: Các thuốc gây tê: Procain, lidocacin, bupivacain Các thuốc hạ huyết áp
ối kháng thụ thể Angiotensin II: Losartan, Omesartan TS. Hoàng Văn Hải 17 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024 Phân loại dược chất
Hệ thống phân loại ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) code phân loại thuốc theo các cấp bậc
- Giải phẫu hệ cơ quan (Anatomical)
- Tác dụng dược lý (Therapeutic)
- Cấu trúc hóa học (Chemistry)
VD: Isoniazid có ATC code là J04AC01
J: Kháng bệnh truyền nhiễm sử dụng toàn thân 04: Kháng VK Mycobacteria A: Điều trị lao C: Dẫn chất hydrazin 01: Isoniazid TS. Hoàng Văn Hải Độ tan
- Độ tan của một chất trong dung môi là nồng ộ của chất ó ở dung dịch bão hòa Liên quan cấu trúc –
ộ tan: Giống nhau thì dễ tan vào nhau
+ Chất phân cực (nhiều nhóm phân cực, ít nhóm không phân cực), ion tan tốt trong dung
môi phân cực như nước, kém tan trong dung môi kém phân cực (dung môi hữu cơ)
+ Chất kém phân cực tan tốt trong dung môi kém phân cực, kém tan trong nước + Nhóm phân cực: OH, NH
- Dược iển VN quy ịnh ộ tan theo số ml dung môi cần thiết ể hòa tan 1 g chất TS. Hoàng Văn Hải 18 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024 Độ tan Cách gọi
Lượng dung môi cần thiết (ml) ể hòa tan một gram dược chất Rất dễ tan Không quá 1 ml Dễ tan Từ 1 ến 10 ml Tan ược Từ 10 ến 30 ml Ít tan Từ 30 ến 100 ml Khó tan Từ 100 tới 1.000 ml Rất khó tan Từ 1.000 tới 10.000 ml Thực tế không tan Quá 10.000 ml TS. Hoàng Văn Hải Độ tan
Ứng dụng: Độ tan liên quan mật thiết tới dạng bào chế - Dược
chất tan tốt trong nước có thể bào chế ược:
+ Dạng tiêm tĩnh mạch (một lượng lớn dược chất trong một thể tích nhỏ): có tác dụng mạnh, tức thời
+ Nhũ tương có dược chất ở pha nước
+ Thuốc nhỏ mắt, nhỏ mũi, dung dịch thuốc uống
- Dược chất tan trong dầu: Dung dịch dầu tiêm bắp, tiêm dưới da là kho dự trữ thuốc (tác dụng kéo dài) TS. Hoàng Văn Hải 19 lOMoAR cPSD| 59387619 4/15/2024 TS. Hoàng Văn Hải 20