Thuốc giảm đau - Hóa dược: Tổng quan và Phân loại. Môn Hóa dược | Đại học Trường Đại học Phenika.

lOMoAR cPSD| 59387619 5/2/2024
THUỐC GIẢM ĐAU (ANALGESIC) Ts. Hoàng Văn Hải Đại cương
Đau: Cảm giác khó chịu xuất hiện cùng với tổn thương mô tế bào Nguyên nhân:
- Các nguyên nhân do tổn thương vật lý - Do viêm
- Bệnh thần kinh Phân loại: - Đau cấp tính - Đau mạn tính Ts. Hoàng Văn Hải 1 lOMoAR cPSD| 59387619 5/2/2024 Thuốc giảm au
1. Thuốc giảm au gây nghiện opioid (thuốc giảm au trung ương)
2. Thuốc giảm au chống viêm không steroid và paracetamol (thuốc giảm au ngoại vi)
3. Thuốc iều trị au nửa ầu: các triptan, các chất liên quan tới receptor Calcitonin gene- related peptide (CGRP)
4. Các thuốc bổ trợ giảm au: một số thuốc trầm cảm ba vòng, thuốc chống co giật, thuốc gây tê
5. Các thuốc iều trị ặc biệt: thuốc iều trị gút, viêm khớp dạng thấp Ts. Hoàng Văn Hải 2 lOMoAR cPSD| 59387619 5/2/2024 1. Thuốc giảm au opioid Ts. Hoàng Văn Hải Mục tiêu học tập
- Trình bày ược cơ chế tác dụng, phân loại nhóm thuốc giảm au opioid theo cấu trúc và kể tên một số ại diện
- Trình bày ược mô tả hoặc nhận dạng ược ặc iểm cấu tạo, nguồn gốc, tính chất vật lý, hóa
học, các phương pháp ịnh tính, ịnh lượng của các thuốc iển hình trong nhóm: morphin,
codein, fentanyl, methadon và naloxon
- Phân tích mối liên quan giữa cấu trúc và tính chất lý, hóa học, mối liên quan giữa cấu trúc
tác dụng của nhóm thuốc giảm au opioid Ts. Hoàng Văn Hải 3 lOMoAR cPSD| 59387619 5/2/2024 Đại cương
- Là những thuốc giảm au thông qua việc ức chế trung tâm au ở não và ngăn cản ường
dẫn truyền cảm giác au từ tủy sống lên não
- Tác dụng giảm au luôn kèm theo tác dụng gây nghiện nên còn gọi là thuốc giảm au gây nghiện
- Tác dụng giảm au ược phát hiện ầu tiên từ nhựa mủ cây thuốc phiện opioum (chất gây
tác dụng là morphin) nên còn ược gọi là thuốc giảm au opioid: morphin và những chất
có tác dụng giảm au tương tự morphin Ts. Hoàng Văn Hải Cơ chế tác dụng
Chất chủ vận trên receptor opiod: µ (mu, MOR), δ (delta, DOR), κ (kappa,
KOR), NOR (receptor nociception) và ζ (zeta, ZOR) Ts. Hoàng Văn Hải 4 lOMoAR cPSD| 59387619 5/2/2024
Front. Pharmacol. 11:1078. doi: 10.3389/fphar.2020.01078 Cơ chế tác dụng Endogenous peptides -endorphin +++ +++ +++ Leu-enkephalin + +++ - Met-enkephalin ++ +++ - Dynorphin ++ + +++ Opiate drugs Pure agonists Morphine, codeine +++ + + Methadone +++ - - Pethidine ++ + + Etorphine +++ +++ +++ Fentanyl +++ + - Partial/mixed agonists Pentazocine + + ++ Nalorphine ++ - (++) Buprenorphine (+++) - ++ Antagonists Naloxone +++ + ++ Naltrexone +++ + +++ Ts. Hoàng Văn Hải Ts. Hoàng Văn Hải 5 lOMoAR cPSD| 59387619 5/2/2024
Liên quan cấu trúc tác dụng
Phần cấu trúc hoạt tính (trừ fentanyl) a 1. Vòng benzene (a)
2. Carbon bậc 4 nối trực tiếp với vòng thơm (b)
3. Nguyên tử ni tơ bậc 3 (c)
4. Cầu nối 2 carbon giữa carbon bậc 4 và ni tơ (d) Morphin Methadon Fentanyl Ts. Hoàng Văn Hải Ts. Hoàng Văn Hải 6 lOMoAR cPSD| 59387619 5/2/2024
Liên quan cấu trúc tác dụng Nhóm epoxymorphinan
Nhóm R17: Đóng vai trò quyết ịnh hoạt tính tạo ion mang iện dương
R17 = CH3 hay arylalkyl thường là chất chủ vận
R17 = allyl hay cyclopropylmethyl là chất ối kháng
R17 = dimethylallyl, cyclobutylmethyl là chất ối kháng mu, chủ vận kappa
Nhóm R3 = OH cần thiết ể tạo liên kết hydro, dạng ester, ether là tiền thuốc
Nhóm R14: beta-OH tăng tác dụng chủ vận, ối kháng
Nhóm R6 = OH hay ceton (hệ 5 vòng), = H (vệ 4 vòng)
Liên kết ôi C7=C8: Khử hóa tăng tác dụng giảm au
Vòng E: Loại bỏ có tác dụng tốt hơn
Liên quan cấu trúc tác dụng Nhóm epoxymorphinan
Nhóm R17: Đóng vai trò quyết ịnh hoạt tính tạo ion mang iện dương
R17 = CH3 hay arylalkyl thường là chất chủ vận
R17 = allyl hay cyclopropylmethyl là chất ối kháng
R17 = dimethylallyl, cyclobutylmethyl là chất ối kháng mu, chủ vận kappa
Nhóm R3 = OH cần thiết ể tạo liên kết hydro, dạng ester, ether là tiền thuốc
Nhóm R14: beta-OH tăng tác dụng ối kháng
Nhóm R6 = OH hay ceton (hệ 5 vòng), = H (vệ 4 vòng)
Liên kết ôi C7=C8: Khử hóa tăng tác dụng giảm au
Vòng E: Loại bỏ có tác dụng tốt hơn Ts. Hoàng Văn Hải Ts. Hoàng Văn Hải 7 lOMoAR cPSD| 59387619 5/2/2024 Mô hình liên kết Liên kết H Vùng thân dầu Vùng thân dầu ối kháng Ion Vùng thân dầu chủ vận Ts. Hoàng Văn Hải 8 lOMoAR cPSD| 59387619 5/2/2024
Mô hình liên kết của morphin
Morphin không tương tác với vùng thân dầu mở rộng ở cả hai trạng thái của
receptor: chủ vận, ối kháng
Mô hình liên kết cho N-Phenethylmorphin HO
Chất chủ vận thuần khiết, tăng hoạt tính 9 lOMoAR cPSD| 59387619 5/2/2024
Mô hình liên kết cho N-Phenethylmorphin
• Vòng thơm có khoảng cách chính xác
ể liên kết với vùng chủ vận
Mô hình liên kết cho N-Allylmorphin
• Nhóm allyl liên kết tốt với vùng ối kháng
• Nhóm allyl liên kết yếu với vùng chủ vận 10 lOMoAR cPSD| 59387619 5/2/2024
• Chất ối kháng với tác dụng chủ vận yếu
Ảnh hưởng của nhóm 14-OH
Ảnh hưởng của nhóm 14-OH 11 lOMoAR cPSD| 59387619 5/2/2024
Chất ối kháng thuần khiết 12 5/2/2024 lOMoAR cPSD| 59387619 MORPHIN HYDROCLORID
Điều chế: Chiết tách từ phần trên
mặt ất (chủ yếu là nhựa mủ quả) của cây thuốc phiện
Nhựa mủ chứa khoảng 40 alkaloid: - Morphin 8-17% - Codein 0,7-5%
Morphin ược chiết xuất bởi Merck năm 1828 Ts. Hoàng Văn Hải MORPHIN HYDROCLORID 1 Cấu trúc: 9
- Được xác ịnh vào năm 1950 3 1514
- Hệ thống 5 vòng trùng hợp 13 8 - 5 trung tâm bất ối 5 Ts. Hoàng Văn Hải 13 lOMoAR cPSD| 59387619 5/2/2024 MORPHIN HYDROCLORID Lý tính:
- Bột kết tinh màu trắng hay gần như trắng, hoặc hình kim, khối
vuông không màu, dễ biến ổi màu do oxi hóa
- Thăng hoa ngoài không khí khô
- Tan trong nước, khó tan trong ethanol, thực tế không tan trong ether. - Hấp thụ UV mạnh - Phổ IR ặc trưng - Hợp chất quang hoạt Ts. Hoàng Văn Hải MORPHIN HYDROCLORID
- Tạo muối dễ tan trong nước
- Phản ứng ặc trưng với các thuốc thử alkaloid: thuốc thử Dragendorff (KI/Bi3+ hay K[BiI4]) cho tủa màu da cam,... Ts. Hoàng Văn Hải 14 5/2/2024 lOMoAR cPSD| 59387619 MORPHIN HYDROCLORID
- Định lượng phần muối morphin bằng NaOH trong ethanol, chỉ thị o thế
2. Tính chất nhóm OH phenol Tính acid yếu (pKa = 9,9): - Tan trong kiềm mạnh
- Với thuốc thử FeCl3 cho màu xanh lam chuyển sang màu
chàm do bị oxi hóa bởi thuốc thử Ts. Hoàng Văn Hải MORPHIN HYDROCLORID ( ẩy iện tử)
- Nitro hóa bằng HNO3 ặc cho màu ỏ cam (codein hay heroin cho màu vàng)
do sản phẩm hình thành liên kết hydro nội phân tử.
- Nitroso hóa cho sản phẩm màu ỏ ậm/kiềm
Định lượng bằng phép o màu (VIS) các sản phẩm nitro hay nitrosomorphin Ts. Hoàng Văn Hải 15 lOMoAR cPSD| 59387619 5/2/2024 MORPHIN HYDROCLORID
2. Tính chất nhóm OH phenol
Dễ tham gia phản ứng ái nhân vị trí ortho
Tạo phẩm màu ỏ ni tơ với các muối diazini trong môi trường kiềm Ts. Hoàng Văn Hải MORPHIN HYDROCLORID Ts. Hoàng Văn Hải 16 5/2/2024 lOMoAR cPSD| 59387619 MORPHIN HYDROCLORID
2. Tính chất nhóm OH phenol: Tính khử:
- Tính khử ược tăng cường do nhóm ẩy iện tử epoxy
- Bị sẫm màu trong không khí Ts. Hoàng Văn Hải 17 lOMoAR cPSD| 59387619 5/2/2024
- Phản ứng với KIO3/H+ tạo thành dehydrodimorphin (pseudomorphin) và giải
phóng I1 có màu ặc trưng, màu chuyển xanh thẫm khi thêm hồ tinh bột. Ts. Hoàng Văn Hải
1 . Tính chất nhóm OH phenol Tính khử
- Phản ứng với kalifericyanid trong môi trường acid tạo acid ferocyanic. Acid này tạo màu xanh lam phổ với FeCl3. Ts. Hoàng Văn Hải 18 5/2/2024 lOMoAR cPSD| 59387619 MORPHIN HYDROCLORID MORPHIN HYDROCLORID Ts. Hoàng Văn Hải 19 5/2/2024 lOMoAR cPSD| 59387619 MORPHIN HYDROCLORID
2. Tính chất nhóm OH phenol Tính khử
- Cho màu tím với thuốc thử Froehde (amonimolypdat/H2SO4) Ts. Hoàng Văn Hải MORPHIN HYDROCLORID
2. Tính chất nhóm OH phenol Tính khử
- Cho màu lam chuyển qua lục với thuốc thử Meckes (SeO2/H2SO4); hoặc tạo ra
apomorphin khi un nóng với acid vô cơ ặc, sản phẩm cho màu ỏ máu với HNO3 ặc Ts. Hoàng Văn Hải 20